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第6章 揭开神秘的面纱——各种肝病的病因(3)

下肢水肿,凹陷不起,颜面胖肿,腹围增加,出现腹水。

尿量日趋减少,一日尿量少于500ml。

低血钠、低血钾、低血糖,常规处理不能缓解。

精神反常,兴奋多语,语无伦次,定向、计算能力差。

黄疸再次出现或前段时间稳定的胆红素指标骤然升高,甚至出现“酶胆分离”(胆红素骤然升高,转氨酶尤其是谷丙转氨酶不升高甚至下降)现象。

尿黄,颜色逐渐加深。

近期出现难以控制的低热,伴中性粒细胞增高。

三、乙型肝炎的临床分型

乙型肝炎在临床上可以分为急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎、淤胆型肝炎和肝炎肝硬化5种类型。

(一)急性肝炎

急性肝炎包括急性黄疸型肝炎和急性无黄疸型肝炎。

1.急性无黄疸型肝炎诊断标准

(1)流行病学:有乙型肝炎密切接触史或半年内曾接受过输血、血液制品及未经严格消毒器具注射药物、针刺治疗、免疫接种。

(2)症状:近期内出现持续几天以上的乏力、食欲减退、恶心、呕吐等症状,无其他原因可解释。

(3)体征:肝大,有压痛及肝区叩击痛。

(4)实验室检查:血清谷丙转氨酶(ALT)升高。

(5)乙型肝炎病毒(HBV)检测有以下任何一项呈阳性,并排除其他疾病者:①血清HBsAg阳性;②HBV-DNA阳性;③血清抗-HBcIgM阳性;④肝内HBcAg和(或)HBsAg阳性,或HBV-DNA阳性。同时结合下面几项指标:①HBsAg滴度由高到低,HBsAg消失后抗-HBs阳转;②急性期抗-HBcIgM滴度高,抗-HBcIgG阴性或低水平。

2.急性黄疸型肝炎诊断标准符合急性肝炎诊断条件,血清胆红素>17.1mmol/L或尿胆红素阳性,并排除其他原因引起的黄疸,可诊断为急性黄疸型乙型肝炎。

(二)慢性肝炎

根据病情轻重,慢性乙型肝炎可以分为轻度、中度、重度3种类型。按照乙肝病毒e(HBeAg)可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。

1.慢性乙型肝炎诊断标准

急性乙型肝炎病程超过半年,或原有乙型肝炎或HBsAg携带史,本次因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者可诊断为慢性乙型肝炎。发病日期不明或无肝炎病史,如果出现了临床症状,如恶心、呕吐、腹胀、厌油腻、乏力、尿黄、巩膜黄疸等,肝功能反复异常,根据实验室检查和B超检查综合分析,亦可做出慢性乙型肝炎的诊断。

2.HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床特点

血清HBsAg、HBV-DNA和HBeAg阳性,抗-HBc阴性,血清ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。

3.HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床特点

血清HBsAg、HBV-DNA阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBc阳性或阴性,血清ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。

HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎的自然史中处于较晚期阶段,年龄往往较HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者大,平均40岁,以男性为主,肝组织病变和纤维化较重,病情波动更为常见,很少自发缓解。一般认为这种患者的抗病毒治疗与HBeAg阳性慢性乙型肝炎者明显不同,停药后易复发。

近年来,HBeAg阴性慢性乙型肝炎发病呈上升趋势,这主要由于:①乙型肝炎预防接种效果越来越好,新发HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者越来越少;②随着抗病毒治疗的进行,HBeAg阴转,抗-HBc出现,抗病毒治疗促进了这个过程;③患者年龄越来越大,HBeAg阴性患者越来越多,体现了患者构成比例的变化;④在药物、免疫等因素的作用下,乙肝病毒发生前C区变异。

(三)重型肝炎

重型肝炎可分为急性重型肝炎、亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎3种。

1.急性重型肝炎

又称为暴发性肝炎,特点是:①常常以急性黄疸起病,2周内出现极度乏力,迅速出现Ⅱ度以上肝性脑病,消化道症状明显,凝血酶原活动度低于40%,并排除其他原因;②肝浊音界进行性缩小,黄疸急剧加深或黄疸很浅,但也有上述表现者;③有明显出血倾向,出现腹水、少尿或无尿,肝功能明显异常,酶胆分离。

2.亚急性重型肝炎

诊断依据为:①急性黄疸型肝炎起病,15天至24周出现极度乏力,消化道症状明显;②凝血酶原时间明显延长,凝血酶原活动度低于40%并排除其他原因;③黄疸迅速加深,每天上升≥17.1mmol/L,或血清总胆红素大于正常的10倍;④首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者,称脑病型;首先出现腹水及其相关征候,称为腹水型。

3.慢性重症肝炎

诊断依据为:①有慢性肝炎或肝硬化病史,或慢性乙型肝炎病毒携带史;②无肝病史及无HBsAg携带史,但有慢性肝病体征(蜘蛛痣、肝掌等),有影像学改变(脾增厚等),有生化改变(如丙种球蛋白升高,清蛋白/球蛋白比值下降或倒置);③肝穿检查支持慢性肝炎。

(四)淤胆型肝炎

淤胆型肝炎诊断依据为:①起病类似于急性黄疸型肝炎,但自觉症状较轻,大便灰白、皮肤瘙痒,肝大明显;②血清胆红素明显升高,以直接胆红素为主,凝血酶原活动度>60%或应用维生素K肌内注射后1周可升至60%以上,血清胆汁酸、g-谷胺酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆固醇水平可明显升高,黄疸持续3周以上;③除外其他原因引起的肝内、外梗阻性黄疸;④在慢性肝炎的基础上发生上述表现者,可诊断为慢性淤胆型肝炎。

(五)肝炎肝硬化

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,病理诊断依据是弥漫性肝纤维化及假小叶形成。按照症状轻重,临床上将其分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。

1.代偿期肝硬化

可有轻度疲乏、食欲减退、腹胀,谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)可异常,但无明显功能失代偿表现。可有门静脉高压症,如轻度脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病。

2.失代偿期肝硬化

常有食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症及明显的肝功能失代偿,血清蛋白<35g/L,胆红素>35mmol/L,ALT和AST不同程度地升高,凝血酶原活动度<60%。

四、乙肝病毒携带者

(一)乙肝病毒感染诊断

有以下任何一项阳性,即可诊断为乙肝病毒感染:①血清HBsAg阳性;②血清HBV-DNA阳性;③血清抗-HBcIgM阳性;④肝内HBcAg或HBsAg阳性,或HBV-DNA阳性。

(二)慢性HBsAg携带者

1.血清HBsAg阳性持续半年以上,但肝功能正常。

2.既往无肝病史,无临床症状和体征。

3.肝穿刺活检正常或大致正常。

对于携带者,应注意个人日常生活调理,主要包括:①减少损害肝的行为,如饮酒、熬夜、剧烈运动、情绪波动等;②忌乱用药物,应在医师指导下用药;③其配偶、子女及其他密切接触者应接种乙肝疫苗;④加强医学监测,定期进行乙型肝炎“两对半”、HBV-DNA及肝功能检查;⑤及时治疗。

(三)乙肝病毒携带者

上述乙型肝炎表面抗原携带者又称为HBsAg携带者或健康携带者,但是在2005年我国《慢性乙型肝炎防治指南》中,首次确定根据体内乙肝病毒的活跃状态及肝组织学变化情况,将乙肝病毒携带者分为慢性乙肝病毒携带者和非活动性乙肝病毒携带者两种类型。这是因为两者的化验指标、预后和处理方法有所不同。

非活动性乙肝病毒携带者化验指标阴性或低于检测低限,病情多较稳定;慢性乙肝病毒携带者HBV-DNA阳性,其中相当一部分患者尽管转氨酶正常,但肝活检仍然存在不同程度的病理改变,可能转变为慢性乙型肝炎,甚至肝硬化。

1.慢性乙肝病毒携带者

是指血清HBsAg阳性,1年连续随访3次以上,血清谷丙转氨酶在正常范围,HBeAg阳性或阴性,HBV-DNA阳性。一部分患者病情不稳定,甚至发展为肝硬化。因此,应动员其做肝组织学检查,以便接受相应治疗。

2.非活动性乙肝病毒携带者

是指血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,e抗原(抗-HBe)阳性,HBV-DNA阴性或低于检测低限,1年连续随访3次以上血清谷丙转氨酶均在正常范围。肝组织学检查显示,Knodell肝炎活动指数<4或其他半定量计分系统病变轻微。这部分患者一般不需要治疗。

第二节肝病常用检查

一、肝功能检查

(一)蛋白质代谢检查

前文已述,合成血浆蛋白质的主要场所在肝,90%以上的血清总蛋白和全部血清清蛋白都由肝合成,所以血清总蛋白和清蛋白是反映肝功能的重要指标。

1.总蛋白

血清总蛋白(TP)正常值为60~80g/L。肝病时清蛋白合成减少,但在免疫、炎症刺激下球蛋白增加,所以血清总蛋白含量一般无明显变化。若血清总蛋白呈明显进行性减少,要警惕肝坏死的发生。

2.清蛋白

血清清蛋白(ALB)正常值为40~50g/L。血清中的清蛋白全部由肝合成,肝病变时,清蛋白合成、运输均可发生障碍,含量下降。肝硬化时,清蛋白明显减少,下降至30g/L时,大多数患者发生腹水,低于20g/L,则预后很差。

3.球蛋白

球蛋白(G)正常值为20~30g/L,清蛋白/球蛋白比值(A/G)为(1.5~2.5)∶1,肝病变时一般此值会降低。肝硬化失代偿期,由于球蛋白升高,清蛋白降低,A/G会发生倒置,对于肝硬化的诊断具有较大价值。

4.蛋白电泳

血清中的各种蛋白质在电场中因其运动速度不同,而分为5条蛋白带,按顺序分别为:清蛋白、a1球蛋白、a2球蛋白、b球蛋白、g球蛋白,这种检查法称为蛋白电泳(SPE)。正常参考值为:在ALB,62%~71%;a1球蛋白,3%~4%;a2球蛋白,6%~10%;b球蛋白,7%~11%;g球蛋白,9%~18%。A/G未出现变化前,血清蛋白电泳就能比较敏感地反映出血清蛋白成分的变化,故对慢性肝炎及肝硬化的诊断有一定帮助。

急性肝炎发病前2周,血清蛋白电泳图谱可无变化,而后可出现清蛋白减低,g球蛋白不同程度增加。慢性肝炎时,清蛋白百分率明显降低,g球蛋白百分率显着增加。淤胆型肝炎或梗阻性黄疸时,早期蛋白电泳变化较小,后期与慢性肝炎相似。肝硬化时,清蛋白明显减少,g球蛋白明显增加,与慢性肝炎图谱相似。

应当指出的是,凡是能够影响蛋白质代谢的疾病,其血清蛋白电泳均可发生异常,所以蛋白电泳不是肝炎、肝硬化的特异性指标。

5.甲胎蛋白(AFP)

是一种胚胎型的A球蛋白,由胎肝细胞或卵黄囊细胞合成,简称“胎甲球”。正常值为<15mg/L。AFP是胎儿的正常血浆蛋白成分,胚胎第6周开始出现,12~16周达最高水平,出生后数月内消失。少数孕妇也可有AFP升高。

甲胎蛋白作为肿瘤标志物应用于临床血清学诊断原发性肝癌已有20余年,是目前诊断肝癌的一项重要指标。原发性肝癌中,70%~90%的患者AFP呈阳性,通常血清AFP浓度与肿块大小和肿瘤细胞分化程度有一定相关性,可用于肝癌早期诊断、鉴别诊断、疗效观察、预测复发、判断预后等方面。

不少慢性肝炎和肝硬化病例可有小幅度的AFP升高,一般是炎症坏死严重的病例大量肝细胞再生,融合性坏死区附近常有肝细胞“花结”,这些返祖的肝细胞产生AFP。甚至少数轻度慢性肝炎病例在病变急性活动时也会有短暂的AFP升高。

HBV感染引起的急性肝衰竭血清AFP增高是病人生存的标志;AFP升高的病人不经肝移植大多数生存;AFP不升高的病人80%需肝移植,否则可能死亡。肝衰竭病人如出现黄疸加重或AFP降低的分离现象,大多数预后恶劣。

(二)血清酶检查

1.反映肝细胞损害的酶类

临床上用来反映肝细胞损伤及判断损伤程度的酶很多,主要有谷丙转氨酶、谷草转氨酶、g-谷胺酰转肽酶(g-GT)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷氨酸脱氢酶(GLDH)等。其中最常用且最重要的酶是谷丙转氨酶和谷草转氨酶,这两种酶能够敏感地提示肝细胞的损伤和损伤的严重程度。

(1)谷丙转氨酶:正常值为0~40U/L。谷丙转氨酶是反映急性肝细胞损伤最敏感的酶,它主要存在于肝细胞中,其次为肾、心肌、脑。正常情况下转氨酶存在于细胞内,血清中的活力很低,当含有转氨酶的细胞(如肝细胞),发生变性、坏死时,细胞通透性就会增高或被破坏,相应的转氨酶就会大量渗入血液,血清值明显升高。

(2)谷草转氨酶,正常值为0~45U/L。谷草转氨酶主要存在于心肌细胞中,其次为肝细胞,是反映肝损伤程度最为敏感的酶。肝细胞损伤较重时,谷草转氨酶明显升高。急性心肌梗死时谷草转氨酶明显增高。

此外,AST/ALT比值对判断肝细胞损伤程度和肝病类型有一定帮助。正常情况下,AST/ALT平均为1.15。

①急性肝炎、轻度慢性肝炎时,ALT升高较AST明显,故AST/ALT<1。

②中、重度慢性肝炎、重型肝炎,AST大量施放,故AST/ALT≥1。

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