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第22章 肾的透析和移植(9)

肾脏移植后最常见的肝损害是药物性肝炎和病毒性肝炎引起的肝损害。乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎(简称“乙肝”和“丙肝”)的原因不外乎以下几种:①病人在肾脏移植以前即已感染一种或几种肝炎病毒,而于肾脏移植后发病。②肾脏移植前长期反复地接受输血、血制品治疗,以及长期血液透析被感染。③肾脏供体本来就已经感染了上述肝炎病毒,只是由于供体当时病毒含量极其微小,未能检测出来。而在移植后免疫功能低下之际,肝炎病毒大量复制而成为肝炎。

2肾脏移植术后肝炎的发生

一般而言,肾脏移植之前,供肾者必定要先经过肝炎病毒的检测,已经感染了某种肝炎病毒者不宜作为肾脏供者;另一方面,感染了肝炎病毒的肾病病人,一般也不宜接受肾脏移植,这是因为维持移植肾存活与治疗后出现的肝脏炎症性损害这两方面,至今仍是一对甚为棘手的矛盾。因此,选择适当的肾脏移植供、受体,力求避免肾脏移植术后肝炎特别是病毒性肝炎的发生非常重要。

但是由于种种原因,肾脏移植术后肝损害的发生率长年来居高不下,一般认为占所有肾脏移植病人的20%~40%。

肾脏移植术后的肝炎中,有一部分属于非病毒性,即纯属抗排斥药物对肝脏造成的损害,自然,这一类属于“药物性肝炎”或“药物性肝损害”范畴。但由于其表现方式与病毒性肝炎并无二致,因此,对这种肝炎的临床治疗与后者大同小异。现已知,目前临床普遍使用的肾脏移植抗排斥药物环孢素A(CsA)和硫唑嘌呤(Aza)对肝脏的毒性作用的确存在,且其损害程度与药物的剂量、疗程密切相关。相比较而言,霉酚酸酯(MMF)、FK506(普乐可复)对肝脏的毒性作用就较轻微。

肝炎病毒致病作用对于肾脏移植病人而言较为复杂。首先,无论经过何种途径,感染了肝炎病毒就有发展成为肝炎的可能(仅感染肝炎病毒而无肝炎的一系列临床表现者,不称作肝炎病人,而仅为肝炎病毒携带者,此时可无相应肝炎症状,肝功能亦正常)。一般说来,未经肾脏移植者感染了肝炎病毒之后,肝脏功能的损害主要是由于人体免疫系统在攻击肝炎病毒时“误伤”肝细胞所致,这种情况在乙型、丙型病毒性肝炎中表现得尤为突出;当免疫反应过于强烈时,便可出现重症肝炎这种险情。而肾脏移植术后长期使用抗排斥药物,使机体免疫功能低下,所以也会出现肝炎的临床表现。有学者认为,除了药物对肝脏的直接损害作用之外,由于机体免疫功能低下,肝炎病毒大量复制,肝细胞内大量增殖的肝炎病毒干扰、破坏了肝细胞的正常结构与功能,从而导致肝炎的发生,抗排斥药物与肝炎病毒二者的共同作用,使肝脏损害雪上加霜。有资料表明,凡是肾脏移植术后发展至病毒性肝炎阶段的病人,其体内乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)和丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV-RNA)含量均显著增高,鲜有二者基本正常而肝脏炎症明显者(当然要除外药物因素)。

3肾脏移植术后肝炎的治疗

与普通的肝炎病人不同,肾脏移植术后肝炎病人的治疗还必须顾及移植后肾脏的长期存活,这就为治疗增加了难度。但这不等于说肾脏移植术后出现了肝炎表现就完全陷入两难境地,妥善地处理并兼顾两个极为重要的“兄弟脏器”(肝脏和肾脏),病人积极乐观的人生态度,都是促使这一对看似不可化解的矛盾得以妥善解决的前提。

对于任何一种治疗手段而言,恐怕其重要性都不及病人本人的积极的态度和乐观向上的精神重要。保持良好的心态,树立与疾病做长期不懈斗争的思想准备,不怨天尤人,积极配合医生进行规范化治疗,相信绝大多数病人是能够闯过肾脏移植后肝炎这一关的。

(1)药物性肝炎的治疗勿庸置疑,肾脏移植后抗排斥药物的应用会不同程度地损害肝脏。那么,选用哪一种或哪几种药物,采用多大的剂量,使用过程中注意哪些问题,就成了是否会发生药物性肝炎或药物性肝炎的轻重程度的关键因素。在选用效价比较高的药物前提下,尽量选用无肝脏损害和肝损害较轻微的药物,应当是大家的共识。现已知FK506、霉酚酸酯要较环孢素A、硫唑嘌呤对肝脏的损害作用为轻。遗憾的是,一般来说在价格上又往往是前者高于后者。

药物性肝损害与所采用的抗排斥药物的种类、剂量、持续使用时间有密切关系,这就要求我们:权衡利弊后慎重选用合适药物;定期检查肝功能以及抗排斥药的血药浓度,力求在发挥抗排斥作用同时将其用量(亦代表肝脏损害程度)降至最低程度;必要时调整药品种类以达到减少肝脏损害的目的。

也有一种特殊情况,即肝、肾功能的保全矛盾非常突出,并且非常明确肝功损害是由抗排斥药物所致,几经调整治疗方案仍然不能降低肝损害。在此不得已情况下,有专家提出,可考虑停止抗排斥药物治疗,以避免对肝的严重损害,保全肝脏,同时采用血液透析方法,亦可保全了病人生命。当然这一方案的实施须慎之又慎,以避免将得之不易的移植肾草率地放弃。

出现药物性肝炎以后,多数病人可通过调整治疗方案使肝脏损害得以缓解;当然也可根据病情适当选用护肝、降酶、退黄药物。与病毒性肝炎相比,除后者尚需考虑抗病毒之外,二者的治疗原则与用药并无不同,可参考下面“病毒性肝炎的治疗”中相关内容。

(2)病毒性肝炎的治疗肾脏移植术后出现的病毒性肝炎,以乙型和丙型肝炎病毒为常见,这一点非常明确。但这并不意味着就不会发生其他类型,诸如甲型、丁型、戊型等病毒性肝炎,甚至两种或数种肝炎病毒重复、混合感染者。

1)甲型、戊型病毒性肝炎:二者除了引起发病的病原体分别为甲型肝炎病毒和戊型肝炎病毒外,在临床表现上并无太大差异。首先,二者均经消化道感染,经食用被此类肝炎病毒污染的食物或饮用被污染的水之后被感染。其次,一般潜伏期较短,均为1个月左右,起病较急,可有黄疸,表现为身、目黄染,尿黄,但个别病人也可为无黄疸型。具有急性肝炎所共有的消化道症状如恶心、呕吐、食欲不振,也可有乏力、肝部不适等症状;个别病人发病初期可有轻度或中度发热,但仅持续3~5天,之后自行消退。

多数此类病人预后良好,且不形成慢性化。经过休息、适当调整饮食、综合治疗,即可使肝功能恢复正常,病程多为1个月左右。不必采用任何形式的抗病毒治疗,在恢复期病人即可自行产生甲肝抗体或戊肝抗体,此类抗体的出现亦表明病人近期感染的是上述某一种相应的肝炎病毒。

2)乙型、丙型、丁型病毒性肝炎:此类疾病对于肾脏移植病人来说,有一个共同的传播途径,即血液传播。另外一个共性是多数病人感染此类病毒后起病隐袭,即呈缓慢渐进型,但这并不排除急性起病者,许多病人在感染病毒数年之后才发病,并且疾病早期并无特异性症状,而乏力等症状亦易与肾脏疾患及其他病症相混淆。因此,定期检测肝脏功能就显得非常重要。

丁型肝炎病毒的复制,有赖于首先感染乙肝病毒,因此临床上很难见到仅感染丁肝病毒而未感染乙肝病毒者,倒是大多数病人仅感染乙肝或丙肝病毒。

此类病毒性肝炎的另一个共同特点是容易迁延不愈,换言之,即易慢性化,从而一部分病人可以进展为肝硬化甚至肝癌。

有学者认为,有些适用于一般人群病毒性肝炎抗病毒治疗的药物,看来并不完全适用于肾脏移植术后的病毒性肝炎病人。其中典型的药物为干扰素(interferon),因其不仅可诱导移植肾排斥,且可由直接的毒性作用导致移植肾本身功能的损害。类似的药物还有胸腺素(肽)、免疫核糖核酸等。

如果肝炎病毒复制活跃(乙肝病毒、丙肝病毒可以通过检测HBA-DNA、HCV-RNA、HBeAg来确定),且病人的肝功能损害又与之密切相关时,有必要审慎地选择一些抗病毒药物。需要说明的是,无论是普通人群还是肾脏移植术后者,许多情况下肝功能受损的程度并不与肝炎病毒含量呈正相关,也就是说,并非肝炎病毒含量越高肝损害就必然越严重,肝炎病毒含量很高更不是肝功受损的结果。

(3)乙型病毒性肝炎可以试用以下抗病毒药物1)拉米呋定(1amivudine,贺普丁):核苷类抗病毒药,能够选择性地抑制HBV复制。主要是通过竞争性的抑制HBV-DNA聚合酶,并终止DNA链的延长,从而抑制HBV-DNA的复制。需要注意的是:①该药需长期服用,建议连续服用1年以上。②即使服用1年以上,部分病人在停药后HBV-DNA可重新出现。③部分病人在服用过程中可导致乙肝病毒变异。④肌肝清除率<;30毫升/分者不宜服用。⑤服用过程中部分病人可出现呼吸道、消化道等不良反应。

⑥目前该药仅用于对乙肝病毒(HBV)感染的治疗,而不用于对丙肝病毒(HCV)感染的治疗。用法:服用100毫克,成人1次/天。巩固剂量可采取100毫克,隔日1次,或50毫克,1次/天。对于部分由使用拉米呋定导致乙肝病毒变异的病人,可以考虑使用新近在我国上市的阿德福韦(Adefovit),其使用方法大致与拉米呋定相同。

2)恩替卡韦(博路定):为鸟嘌呤核苷类似物,对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐,三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争,恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有3种活性。具体用法:每天1次,每次05毫克。

3)磷甲酸钠:为焦磷酸类药物。有研究认为,该药对HBV-DNA有抑制作用。特别适用于乙肝合并有丁肝病毒感染者。可按初始剂量60毫克/千克,每8小时1次,在1小时内匀速滴入,肾功能不足者须减量用药。维持剂量为每日90~120毫克/千克,在2小时内静脉滴毕。

尚有一些药物,或由于其抗肝炎病毒作用不确切,或因其有较明显的不良反应特别是肾毒性作用,显然不能使用于肾脏移植病人,不赘述。

(4)肾脏移植术后肝炎的综合治疗除了前述需要有针对性地对药物性肝炎采取相应调整治疗方案、对病毒性肝炎采用适当的抗病毒治疗外,二者均需在此基础上采用护肝、降酶、利胆等综合治疗,以促使肝脏功能得以迅速恢复。

判断肝脏受损及其严重程度的指标,除了病人的主观症状(如乏力、食欲不振等)和阳性体征(皮肤、巩膜黄染,肝脾肿大等)外,更重要地是肝功能检测。目前临床上常见的肝功能检测项目中,较为重要的项目名称、代号(英文缩写)、正常值及临床意义可见下表。

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