第一节乙型肝炎
一、什么是乙型肝炎
乙型肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的，以肝炎性病变为主，可引起多器官损害的一种传染病，少数患者可以转化为肝硬化和肝癌。乙型肝炎是严重威胁人类健康的疾病之一，在我国发病率最高。目前，我国为乙肝高发区，全国每年乙型肝炎发病人数约为269万，全国约有1.3亿多人为乙型肝炎病毒携带者，约有2000万例慢性乙型肝炎患者。乙型肝炎的危害性有以下几点。
1.乙肝病毒传染性强，难于控制。
2.乙肝病毒携带者众多，更多的是隐性感染，难以控制其传染性。母婴传播是常见的传染途径之一。
3.乙型肝炎很容易慢性化，治疗时间长，影响学业和工作，从而影响患者的正常生活，给患者带来精神压力，给家庭和社会带来沉重的经济负担。
4.乙型肝炎预后较差。约有25%的乙型肝炎最终将转化为慢性肝病。
5.无特效药物。到目前为止，仍没有特效药物以清除人体内的乙肝病毒，一旦发病只能对症治疗。我国每年用于病毒性肝炎治疗的直接费用超过1000亿元。
二、乙肝病毒和乙肝血清标志物
（一）乙肝病毒
乙肝病毒（HBV）有3种形状：小球形颗粒、管状颗粒和大球形颗粒。
其中大球形颗粒是完整的乙肝病毒，它是1970年由Dane发现的，而被命名为Dane颗粒。一般的细胞具有细胞壁、细胞质和细胞核，而Dane颗粒则是以核酸为中心，外面包有一层称为“核壳蛋白”的蛋白，这是病毒的核心部分，被称为核壳体。核壳体外面还有一层外壳，主要成分为脂蛋白。所以说乙肝病毒是具有双层壳的病毒。
核酸是乙肝病毒的核心，是病毒复制的模板。核壳分泌e抗原（HBeAg）。
外壳含有S抗原，即乙肝病毒表面抗原（HBsAg）。
小球形颗粒是大小不一的小球状颗粒。管形颗粒或丝状、柱状颗粒形状和长短不一，实际上是一串聚合起来的小颗粒。管形颗粒和小球形颗粒，化学成分为脂蛋白，属于表面抗原（HBsAg），不含核酸，是病毒的外壳成分。这两种颗粒严格说都不属于完整的乙肝病毒，不能自我繁殖，所以意义仅是标志着有病毒感染，而不具备传染性。
（二）乙型肝炎血清标志物
乙肝病毒感染人体后，会在体内，尤其是血清中留下痕迹，通过检测这些痕迹，就可以知道是否有乙肝病毒感染。这些“痕迹”就是我们常听到的乙型肝炎血清标记物。乙型肝炎血清标记物主要包括3对抗原抗体系统，即表面抗原（HBsAg）、表面抗体（HBsAb），e抗原（HBeAg）、e抗体（HBeAb），核心抗原（HBcAg）、核心抗体（HBcAb）。由于技术问题，难以检测到核心抗原，所以这3对抗原抗体系统中只能检测到两对半，这就是俗称的“两对半”，是目前临床最为普及的乙肝病毒学检查指标。
1.表面抗原
是乙肝病毒外壳的蛋白，是血清中最早出现的HBV标志物，HBsAg滴度表示HBsAg在血清中的含量。
2.表面抗体
是乙肝疫苗接种或接触乙肝病毒后产生免疫效果的标志，是一种保护性抗体。
3.e抗原
是HBV颗粒的核心蛋白，是HBV复制和具有传染性的重要标志，也是HBV急性感染的早期标志。在乙型肝炎急性期，血清中HBeAg消失表示预后良好，HBeAg持续阳性提示HBV在体内持续复制，肝病易反复，预后差，因此HBeAg可作为急性乙型肝炎辅助诊断和预后指标。
4.e抗体
是HBeAg的特异性抗体，表示HBV感染进入后期，病毒复制减少，传染性弱，一般HBeAg阴转为抗-HBe阳性时，表示病情好转，预后佳。
5.核心抗体
为乙肝病毒感染的标志，出现早、滴度高、持续时间长，甚至终身携带，高滴度时表示乙肝病毒仍在复制。
三、让人类棘手的乙肝病毒
（一）抵抗力
HBV在细胞外有很强的存活能力，对外界环境、温度有较强的抵抗力，因而有很强的传播活性或传染性。
在30～32℃条件下，乙肝病毒可以保持传染能力至少6个月，37℃能存活7天，在56℃尚可维持6小时，能耐60℃4小时。在－20℃稳定，其活性可保持20年，反复冻融20～40次其抗原性很少改变。在酸性和碱性环境中将HBV放置60分钟，它都有良好的适应性，不易被灭活。
98℃加热1分钟可以杀灭HBV，100℃煮沸2分钟可完全杀灭。但在60～98℃加热后HBV虽然死亡，若注入人体或动物体内后，仍可刺激免疫系统发生免疫反应，并产生HBsAb。用60CO的γ射线照射，（10～15）×106γ射线的剂量可使HBV完全变性。
有机溶剂如乙醚、氯仿、丙酮对HBV有杀灭作用，但不完全。HBV对3%的漂白粉、0.2%的苯扎溴铵（新洁尔灭）敏感，2%的过氧乙酸浸泡2分钟及3%次氯酸钠和环氧乙烷都可杀灭HBV。用十二烷基磺酸钠（类似洗衣粉）、脱氧胆酸、苯酚（石炭酸）都可使HBV外膜及核膜破裂，失去形态结构，完全灭活。
当前市场上销售的消毒液，如“84消毒液”及其他洗刷、洗蔬菜、瓜果的消毒液，对HBV是有杀灭作用的。
过去的一些研究，常将HBsAg作为考核消毒性能的指标，其实HBV的传染性与HBsAg的抗原性，本质不同，对外界的抵抗力并非一致。如100℃煮沸2分钟可完全杀灭HBV，使其失去传染性，而HBsAg仍保留其抗原活性。
因此，为避免交叉感染，乙型肝炎患者的用品应严格消毒，周围人群应接种乙肝疫苗。
（二）复制方式
乙肝病毒的复制并不是我们所熟知的分裂方式，而是在自身DNA的指导下由一些结构蛋白组分增殖，自发组装成病毒颗粒。有人将此比喻为“复印机原理”：乙肝病毒相当于复印原件，肝细胞是复印机，流经肝细胞的血液就像复印机的油墨、纸张、电源，乙肝病毒原件经过这种方式大量繁殖，一方面侵入到邻近的健康肝细胞，另一方面释放入血，再通过血液渗透到胆汁、乳汁、唾液、精液等分泌物中，称为传染因子。
延伸阅读共价闭合环状DNA（cccDNA）乙肝病毒DNA是由两条螺旋形DNA链连成的完全的环形结构，被称作共价闭合环状DNA（cccDNA），它是乙肝病毒复制的模板。有人将其比喻为“野草根”，因为这种cccDNA是乙肝病毒复制过程中重要的中间产物，不但结构非常稳定，而且一旦在肝细胞核内合成，就具有了高度的隐蔽性，可长期存在于肝细胞内，不但起着“模板”作用，还像深深扎根于泥土里的野草一样难以清除。目前的抗病毒药物只能在cccDNA以下的复制环节起作用，不能直接杀灭cccDNA，表面上看乙肝病毒已经被清除，但cccDNA仍存留于肝细胞内，当停药后，细胞核内的cccDNA又可作为模板，继续复制大量乙肝病毒，这就造成了一些慢性肝病患者反复多次治疗均不见效果或出现停药后“反跳”现象的原因。
（三）病毒变异
自然物种普遍存在变异，变异是生物适应环境生存的重要方式，对遗传进化是很重要的。病毒有非常高的复制率，在传染的过程中经历难以计数的传代，因而最常发生基因变异。变异病毒的生物学特点有逃避自然发生或疫苗产生的免疫、对药物引起耐性、改变发病机制，甚至改变种属和组织的嗜性。
近年来由于分子病毒学的进步，发现HBV变异与临床关系密切，不同的免疫状态不仅取决于感染者本身的遗传素质，也与病毒的分子状态相关。
变异的毒株可不同程度地逃避宿主的免疫攻击，病毒变异是发病机制的重要因素；变异病毒异常表达及其引起宿主的异常应答，可有血清标志物不典型表现。在慢性HBV感染的过程中，变异可自发或在治疗后发生，是较为常见的现象。
简而言之，变异就是病毒改头换面，以一种新的面孔出现，使抗病毒药物、机体的免疫因子失去作用目标，而病毒则长期作用于人体。
乙肝病毒变异方式有点突变、缺失、重复、插入、重组、重排等，其中以点突变最为常见，其次为缺失和插入变异。几种重要的变异有：①S基因区变异。乙肝病毒的S基因区变异，可引起HBsAg阴性，但仍有乙肝病毒感染、疫苗免疫预防失败、致病性的改变等。②P基因区变异。P基因区中的YMDD基序段有很高的酶活性，在病毒反转录酶序列中最保守，是目前研究的热点。
③前C基因变异。前C基因变异是最常见的变异，这时的乙肝病毒仍有感染性，虽然不能再产生HBeAg，但仍可表达HBcAg。可继续复制形成持续的病毒血症。临床表现为HBsAg（－）或HBeAb（＋）的乙型肝炎，甚至引起重症肝炎。
由此可见，乙肝病毒生命力强，容易变异，难以清除，所以治疗起来非常棘手。
四、乙肝病毒与传染力
（一）传染性的判断
约有80%的乙型肝炎患者是通过家族性垂直传播而得病，约有10%的乙型肝炎患者是经血液、破损皮肤、黏膜而感染。从这个角度讲，乙型肝炎的传染性主要针对家族成员和性伴侣，以及血液、血制品、手术、外伤等情况而言，一般接触不会导致乙肝病毒感染。绝大多数正常成年人接触乙肝病毒后，体内都有正常的免疫监视及处理系统，可以及时发现并清除入侵的乙肝病毒，这是一个不知不觉的过程。如果出现以下几种情况，可以认为乙肝病毒具有传染性。
1.乙肝“两对半”检查为“大三阳”，即表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）和核心抗体（抗-HBc）同时阳性。这是乙肝病毒经典组合模式。其中，e抗原阳性是乙肝病毒复制的直接证据，这种情况出现，表示体内有乙肝病毒复制，传染性强。
2.乙肝“两对半”检查为“小三阳”，即表面抗原（HBsAg）、e抗体和核心抗体（抗-HBc）同时阳性。同时乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）阳性，说明乙肝病毒有变异发生。虽然e抗原为阴性，但是，HBV-DNA为阳性，说明乙肝病毒仍处于复制阶段，传染性强。
3.乙肝“两对半”检查，表面抗原（HBsAg）、核心抗体（抗-HBc）为阳性，甚至只有核心抗体阳性，HBV-DNA为阳性，依然说明乙肝病毒处于复制阶段，传染性强。
4.乙肝“两对半”检查，只有核心抗体为阳性，但是核心抗体的免疫球蛋白M（抗-HBc-IgM）为阳性，也说明具有传染性。
5.乙肝“两对半”检查，全部为阴性，但是肝功能检查异常，进一步检查HBV-DNA或抗-HBc-IgM为阳性，也可以说明乙肝病毒传染性较大。
6.血液乙肝病毒检查没有发现阳性指标，但是肝功能持续异常，经肝组织活检，发现乙肝病毒e抗原或核心抗体为阳性，仍可证明乙肝病毒具有传染性。
（二）传染力的大小
判定乙肝病毒是否具有传染力和传染力的大小，最重要的指标就是乙肝病毒DNA（HBV-DNA）和e抗原。只要这两项指标阳性，就可以认为具有传染性。如果这两项指标定量检测为高水平，则说明处于传染力最强的时期。
1.HBV-DNADNA是乙肝病毒的基因，也就是遗传物质，它载有乙肝病毒所有的遗传信息，乙肝病毒靠它才能够复制、繁衍后代，因此与乙型肝炎的发展、治疗、预后和转归关系密切，是乙肝病毒复制和传染性最直接的指标。
如果人体内检测到HBV-DNA，则无论其他标志物如何（阴性或阳性），都可以确定为乙肝病毒感染，可确定为乙肝病毒感染者，其血液和体液具有较强的传染性。若转氨酶再升高，就可确定为乙型肝炎患者，需要保肝降酶、抗病毒治疗。孕妇HBV-DNA阳性，新生儿出生时就应接种乙肝疫苗和乙型肝炎高效价免疫球蛋白，以防母婴传播。仅HBV-DNA阳性者，对工作、婚育没有影响，但应注意防止过度劳累诱发乙型肝炎发作，并禁酒。
乙型肝炎活动期，HBV-DNA呈阳性，含量越高，传染力越强。其定量检测目前以拷贝/毫升（copy/ml）表示。低于105copy/ml为传染力弱；在105～106copy/ml，为传染力一般；高于107copy/ml为传染力强。
HBV-DNA检测的意义：①单纯HBsAg阳性，HBV-DNA阴性，基本表明病毒无复制，传染力很弱。②个别抗-HBsAg阳性者可检出HBV-DNA。③HBV-DNA持续阳性者为慢性过程。④抗病毒治疗效果以检测HBV-DNA为标准。
2.e抗原HBeAg是核壳蛋白，除可作为急性乙型肝炎辅助诊断和预后指标外，还是除HBV-DNA外判断乙肝病毒复制的一个有效指标，有助于判断传染性的强弱。HBeAg阳性者具有很强的传染性；HBeAb阳性者一般传染性较低。但有时HBeAg阴性并不意味着病毒清除或复制水平的降低和消失。
HBeAg阴性，HBV-DNA也有可能是阳性，即HBeAg阴性肝炎。
