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第10章 对症下药——乙型肝炎的治疗(2)

②病毒学应答:完全应答按所采用的HBV-DNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定,临床上一般认为采用国际公认的检测方法或敏感性相当的检测方法检测HBV-DNA定量<105copy/ml或斑点杂交法阴性为完全应答;部分应答为未达完全应答标准但HBV-DNA载量下降大于2个对数级;无应答为未达上述标准。

③血清免疫学应答:完全应答为HBeAg或抗-HBe血清转换;部分应答为HBeAg阴转但未出现抗-HBe;无应答为未达上述标准。评价血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的乙肝病毒变异株,有条件的医院可进行HBeAg定量检测,观察治疗前后的动态变化。HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价。

(6)综合疗效评价

①完全应答:为疗程结束时,生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答。

②部分应答:为疗程结束时,生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间。

③无应答:为疗程结束时,生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。

HBeAg阴性伴HBV-DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价,但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。

(7)疗程

①疗程至少1年。

②治疗前HBeAg阳性的患者,治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月,期间每3个月复查ALT、HBV-DNA、HBeAg或抗-HBe1次,仍持续完全应答者可停药观察。

③治疗前HBeAg阳性的患者,治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后,再继续用药至少6个月,期间每3个月复查ALT、HBVDNA、HBeAg或抗-HBe1次,仍持续完全应答者可停药观察。

④治疗前HBeAg阳性患者,治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察或改用其他有效的抗病毒药治疗。对于有肝组织学检查等其他临床指征显示病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的患者,不宜轻易停药,并应加强对症保肝治疗。

⑤HBeAg阴性伴HBV-DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者,综合疗效完全应答者疗程至少2年;对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效治疗方案。

(8)监测和随访:无论是治疗过程中还是结束治疗后,定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。

①治疗过程中的监测和随访。

肝功能:包括ALT、AST、胆红素、清蛋白。治疗开始前应测定基线水平,治疗开始后每个月1次、连续3次,以后随改善情况延长到每3个月1次。

病毒学标志:治疗开始前应测定HBeAg和HBV-DNA的基线状态或水平,治疗开始后每3个月监测HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA一次。

尽可能做到在治疗开始后每个月1次、连续3次定量检测HBV-DNA。

根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标。

肝组织学:有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织学检查1次。

观察临床表现和不良反应。

了解患者用药顺应性,督促患者配合治疗和正规用药,告诫患者不能擅自停药。

②治疗结束后随访:无论有否治疗应答,都应对患者定期随访。建议停药后的前3个月每月1次、以后每3~6个月检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBV-DNA一次,以及临床表现和不良反应。随访至少6~12个月。如病情有变化,可随时随访。如随访观察到患者病情复发,可参考以下“停药-复发-再治疗”中阐明的方法处理。

2.恩替卡韦在我国上市商品名为博路定,是2005年中国SFDA批准的上市的抗HBV新药。该药强效选择性嘌呤核苷类似物,能够较强烈地抑制HBV-DNA多聚酶,作用于病毒复制的起始阶段和链的延伸。

实验研究证明,恩替卡韦抗病毒作用明显大于拉米夫定,并可降低肝组织中cccDNA量和病毒抗原量。恩替卡韦的安全性与拉米夫定相似,但在慢性乙型肝炎的治疗中不论组织学改善、抑制HBV-DNA复制、ALT复常方面均优于拉夫米定,对初治者2年内的耐药率为0。

(1)适应证:病毒复制活跃,ALT持续升高或肝组织学显示有活动性病变的成人慢性乙型肝炎。

(2)用法:①成人和16岁以上青少年口服本品,每天1次,每次0.5mg。

②拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天1次,每次1mg。③必须空腹服用(餐前2小时或餐后2小时以上)。④疗程至少1年。

(3)注意事项:恩替卡韦主要通过肾进行代谢,所以服药期间应定期复查肾功能,肾功能不全者应慎用或减量应用。

3.阿德福韦酯在我国上市的商品名为贺维力、代丁、久乐和名正。它是具有抗HIV、HBV和疱疹病毒活性的单磷酸腺苷的核苷酸类似物,是拉米夫定后新一代抗病毒药物。其抗病毒机制为抑制HBV-DNA的多聚酶或反转录酶,从而抑制病毒的复制。

(1)适应证:与拉米夫定相同,适用于成年慢性乙型肝炎患者,尤其适用于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。对拉夫米定或干扰素治疗无效的,或对拉夫米定发生耐药变异的慢性乙型肝炎患者可以改用或加用;对乙型肝炎后失代偿肝硬化患者需要等待肝移植或肝移植后防止乙肝病毒再感染时使用。在剂量较大时有肾毒性,但10mg/d对肾功能影响较小。

(2)用法:患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。

成人(18~65岁),每次10mg,每日1次,饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。应定期监测生化指标、病毒学指标和血清标志物;定期检测肾功能变化,监测血清肌酐和血磷。如果发生肾功能异常,在剂量减少或治疗终止后,肾功能可恢复正常。疗程应在1年以上。

(3)注意事项:一些患者停药后可出现肝情况转坏或更为严重,因此停用时应严密观察肝功能变化,防止肝炎急性加剧,必要时应重新抗病毒治疗。

4.替比夫定又名素比伏。该药主要对嗜肝病毒有抑制作用。该药2007年经批准在我国上市。

(1)适应证:有乙肝病毒活动证据,并伴有血清ALT或AST持续升高,或肝组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢型乙型肝炎患者。与拉米夫定相比,替比夫定疗效及耐药性有明显优势,可作为治疗HBeAg阴性乙型肝炎的一线用药。

(2)用法:患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。

成人(16岁以上),每次600mg,每日1次,饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。服药期间应定期监测生化指标、病毒学指标和血清标志物,至少每6个月1次。

(3)注意事项:①同阿德福韦酯一样,一些患者停药后可出现肝情况转坏或更为严重,因此停用时应严密观察肝功能变化,防止肝炎急性加剧,必要时应重新抗病毒治疗。②有肾功能障碍或潜在风险的慢性乙型肝炎患者使用替比夫定治疗会导致肾毒性,应严密监测肾功能,适时调整剂量。

5.苦参素中国首部《慢性乙型肝炎防治指南》推荐的抗乙肝病毒药物包括干扰素、核苷类似物、胸腺素和苦参素。作为有我国自主知识产权的、唯一的得到国家SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎的植物提取药——苦参素已经有近20年的历史。苦参素的主要成分是氧化苦参碱(oxymatrine,OM),是从豆科植物苦豆子中提取的一种成分,药用苦参素的纯度高达98%。

(1)苦参素胶囊(天晴复欣):主要成分是氧化苦参碱,适用于慢性乙型肝炎的治疗。动物实验能降低乙型肝炎病毒(DHBV)感染鸭血清DHBV-DNA水平;对四氯化碳(CCl4)和D-半乳糖胺所致的小鼠中毒性肝损伤具有保护作用。

用法:口服,成人每次0.2g(2粒),每日3次,必要时可每次服0.3g(3粒)。

(2)苦参碱注射液:本品为苦参素灭菌注射液,主要成分为氧化苦参碱。

其分子式与分子量与苦参素胶囊相同。用于治疗慢性乙型病毒性肝炎。

用法:静脉滴注:每次150mg,加入10%葡萄糖注射液250ml内,缓慢滴注,每日1次,2周为一疗程。

三、保护肝功能

(一)肌苷

肌苷能直接进入细胞转变为肌苷酸,进而变为ATP参与代谢,提高许多酶的活性,可能促使受损的肝功能和肝细胞恢复。

用法与用量:①口服,每次0.2~0.6g,每日3次。②静脉注射或静脉滴注,每次0.2~0.6g,每日1~2次。

(二)葡醛内酯

有解毒作用。口服吸收后分解为葡萄糖醛酸,肝细胞以葡萄糖醛酸与胆红素、代谢废物、药物、毒素结合后从胆汁排泄。无毒的葡萄糖醛酸结合物可经肾排泄,是肝的重要解毒途径,具有保护肝的作用。用于肝炎、肝硬化的治疗。

用法:①口服,每次0.1~0.2g,每日3次。②肌内注射或静脉注射,每次0.1~0.2g,每日1次。

(三)甘草酸二胺(甘利欣)注射液

甘草酸二胺(甘利欣)注射液主要成分为甘草酸二胺,具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用,降酶退黄作用明显,是目前降酶退黄的首选药物之一。

1.用法甘草酸二胺注射液30ml,用10%葡萄糖注射液250ml或500ml稀释后缓慢静脉滴注,每日1次。严重低钾血症、高钠血症、心力衰竭、肾衰竭患者禁用。

2.注意事项本品未经稀释不得注射。在治疗过程中应定期检测血压、血清钾和钠浓度,如出现高血压、血钠潴留、低血钾等情况应停药或适当减量。

孕妇不宜应用。新生儿、婴幼儿暂不用。

(四)硫普罗宁(凯西莱注射液)

该药为一种新型的含巯基类化合物,在参与机体生化代谢方面具有重要作用。药理实验证明,硫普罗宁可使肝细胞线粒体中的ATP酶活性降低,ATP含量升高,电子传递功能恢复正常,从而改善肝细胞功能,对抗各类肝损伤负效应。硫普罗宁含有巯基,能与某些自由基可逆性结合二硫化物,作为一种自由基清除剂,在体内形成一个再循环的抗氧化系统。本品对硫代乙酰胺(TAA)、CCl4所造成的动物急性肝损伤模型中血清AST、ALT升高有降低作用;对慢性肝损伤模型引起的三酰甘油的蓄积有抑制作用;可促进肝糖原合成、抑制胆固醇增高,有利于血清清蛋白/球蛋白比值回升。适用于改善各类急、慢性肝炎的肝功能;用于脂肪肝、酒精肝、药物肝损伤的治疗。

用法:硫普罗宁0.2g(1支)加入5%葡萄糖注射液250ml中,静脉滴注,每日1次,连用4周。

四、调节免疫功能

T-a1,胸腺素a1(日达仙)

胸腺素a1是胸腺素中最具活性的精华,是一种较为安全、有效的免疫调节药,它通过增强辅助性T细胞的数量和质量,促进细胞免疫和体液免疫发挥免疫系统的正常功能,既可清除体内的HBV-DNA,又不致使ALT升高,对慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭等发挥治疗效应。T-a1具有治病谱广泛、对HBV复制过程中的作用靶位多于IFN和核苷类药物的作用靶位、远期疗效好、复发率低、无明显副作用等优势。IFN的毒副作用明显大于T-a1,因此,无论是治疗对象的广泛程度或远期疗效,T-a1均明显优于IFN。目前多采取T-a1与干扰素或是核苷类药物联合用药,可以提高疗效。T-a1缺点是价格昂贵,限制了其使用。

用法:胸腺素a11.6mg,皮下或肌内注射,每日1次,连用4日后改为1.6mg每周2次,6个月为1个疗程,用药期间不应间断。

第二节中医辨证施治

一、中医观点

在古代,病毒性肝炎并没有相应的诊断名词,“疫毒”“黄疸”“鼓胀”都属于这一范畴。张机在《伤寒杂病论》中,提示了阳明病发黄的原因及湿热发黄的诊治。《金匮要略方论》所记载的治疗黄疸的方剂,如茵陈蒿汤、茵陈五苓散、栀子大黄汤等,在现代被用于治疗病毒性肝炎,并取得较好疗效。在全国第六届病毒性肝炎学术会议上,以中医辨证方法将病毒性肝炎分为5个类型,湿热中阻型、肝郁脾虚型、肝肾阳虚型、脾肾阳虚型和瘀血阻络型。

中医药治疗乙型肝炎的优势在于:①扶正祛邪,注重全身的整体治疗效应,有利于彻底清除乙肝病毒。中医认为人体是一个整体,疾病发生虽有不同的病因,但总的来说都是在正气与病邪相搏并失去平衡的情况下发生的,正气如果强大,则疾病就会减弱或消退。②具有双向调节作用,不良反应少。双向调节作用即过强时可以抑制,过弱时可以增强,对作用靶点要求不严,副作用少,不容易产生耐药性。而且,疗效好、副作用少的中药是经过了数千年检验和认识的。西药则不同,西药最多用了几十年,甚至只有几年,且多为单向作用,容易导致副作用和耐药性的产生。③注重个体化治疗。中医诊病的基本法则是辨证论治,不同证、不同人则理法用药不同;而西医诊病,确诊后的治疗方案基本是固定的。

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