（2）免疫清除期：随着病毒携带时间的增长，机体免疫机制发生了变化，开始了对于乙肝病毒的识别和清除工作。免疫清除过程可能是在不知不觉中完成的，也有可能是在明显的炎症发病过程中完成的，肝内反复的炎症活动，可以导致肝功异常（转氨酶升高等），出现肝炎症状（疲乏、食欲不振、尿黄、肝区不适等），炎症反应的最终结果是乙肝病毒e抗原转化为e抗体（即所谓的“大三阳”转为“小三阳”），这种血清转换随着年龄的增长而增高，血清转换后，多数病人肝功恢复正常，病情好转，进入肝炎的康复阶段。
但是也有相当一部分病人虽然出现了e抗体，但是伴随有其他肝炎的重叠感染（如丁肝、丙肝病毒等）或乙肝病毒变异（通常是前C区基因变异），致使病情反复发作，有的e抗原再次转阳，病变持续发展，最终演化为重型肝炎或肝硬化。
（3）感染后恢复期或感染后恶化期：随着乙肝病毒e抗原和乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）转阴，多数病人进入乙肝感染后的恢复期，血清表面抗原低水平，肝功长期保持正常，肝内多为整合型病毒，肝细胞内核心抗原多阴性，肝组织为非活动性病变，以反应性炎症多见；有些病例表面抗原消失，仅肝内残留有整合型病毒，此时可以认为乙肝已基本消失。但是部分病例免疫耐受被打破后，病变迁延、波动，表现为肝功反复异常，乙肝病毒e抗原虽然转阴，但是乙肝病毒脱氧核糖核酸一直阳性，有时“小三阳”还会逆向转换为“大三阳”，其主要原因是重叠感染了其他肝炎病毒（如甲肝、丙肝病毒等）或是乙肝病毒变异，病变反复加重，进展为肝硬化甚至于肝癌。
从慢性乙肝的总体情况看，病变的结果为：约20%左右的病人乙肝病毒e抗原、5%左右的表面抗原阴转，多为活动较急而明显者，感染趋向恢复；多数活动轻微，感染水平虽有下降，但一直保持无明显症状的病毒携带状态；少数病变长期反复活动，最终发展成为肝硬化。判断乙肝病情发展的重要因素是肝组织是否有桥样坏死或融合性坏死。肝组织活检无桥样坏死者，一般不发展为肝硬化或肝衰竭；有桥样坏死者约80%在5年发展为肝硬化。
25.慢性乙肝病人病毒指标能够自然阴转吗？
慢性乙肝病人及乙肝病毒携带者乙肝病毒指标自然阴转的现象肯定存在，但并不普遍。我国慢性乙肝病例多由于年幼时感染乙肝病毒，病毒携带长达十几年乃至数十年，病毒本身潜伏极深，顽固且狡猾多变，自然阴转比较困难。自然阴转的概率国内外报道差异较大，国外报道的概率高于国内，我国权威的调查资料显示：乙肝病毒表面抗原的年阴转率在2%左右；乙肝病毒e抗原的年阴转率（即乙肝“大三阳”转为“小三阳”）高于表面抗原，在6.3%～14%之间。
阴转率的个体差异较大，左右阴转率高低的主要因素包括以下5种：
（1）患者机体的免疫功能：机体免疫功能低下，免疫识别能力低下，无法识别并清除体内的乙肝病毒，出现所谓的“免疫耐受”状态，乙肝病毒长期占据肝组织，并不断复制病毒，破坏捣乱却得不到应有的惩处。
（2）患者的年龄：自幼感染乙肝病毒，机体免疫防卫功能尚不健全，病毒一旦入侵，往往长驱直入，扎根于肝脏，乙肝病毒的脱氧核糖核酸与被感染的肝细胞基因合二为一（即所谓的“细胞整合”），血清中的乙肝病毒表面抗原就会持续阳性，日后多年，病毒已是顽固不化，若再想清除，就非常困难了。
随着年龄的增长，乙肝病程将经历免疫耐受——免疫活动清除——免疫恢复3个阶段，这3个自然阶段历时数十年，直到最后一个阶段，病毒指标可能出现持续长久的阴转。70岁以上的老人，乙肝病毒表面抗原阳性率极低，80岁以上的老人几乎没有表面抗原阳性者。
（3）遗传基因因素：我国慢性乙肝发生与家族血缘因素密不可分，乙肝的家族聚集性十分突出和明显，乙肝往往呈垂直传播倾向，乙肝代代相传与种族和遗传多态性密切相关，遗传基因的常染色体隐性遗传控制点决定了乙肝的易感性和长期携带性。
（4）乙肝病毒的复制状态：如果乙肝病毒处于高复制阶段，如少年儿童时期的乙肝病毒携带者，一般都为乙肝“大三阳”，乙肝病毒脱氧核糖核酸呈阳性，这种状况下，乙肝病毒的自然阴转率极低。
（5）病毒变异：乙肝病毒是一种变异发生率较高的病毒，为了适应机体不断变化的环境和逃逸、躲避药物的打击，乙肝病毒容易产生基因变异，变异可能发生在乙肝病毒基因片段的多个部位，变异后的乙肝病毒更富有欺骗性和顽固性。乙肝病毒变异往往是病情加重、肝硬化甚至肝癌发生的直接原因。
由于乙肝病毒携带者往往具有一个相同的自然进程，如果想要打破这一自然进程，改变乙肝的发展归宿，提早使用和进行抗病毒治疗是十分必要的。但是目前的种种抗病毒药物（如干扰素、拉米夫定等）对于乙肝病毒的复制具有一定的抑制作用，尚谈不到彻底清除。这就使得乙肝抗病毒治疗只能起到部分有效的结果，根治乙肝尚难以实现。因此乙肝病毒的自然阴转和治疗后阴转的概率都不高，治疗乙肝获得多数患者病毒指标阴转，仍是一个长远的奋斗目标。
26.乙肝“大三阳”好，还是“小三阳”好？
过去一直认为乙肝“大三阳”是病毒复制活跃的标志，传染性大，对人体威胁自然就大，如果“大三阳”能够转变为“小三阳”则表示乙肝病毒复制减弱，传染性降低，对人体危害相对减轻，故而认为乙肝“小三阳”要比“大三阳”好。但是，随着乙肝临床和基础研究的深化，发现以前的这一定论并非完全正确，有时候乙肝“小三阳”比“大三阳”带来的威胁更大，这是怎么回事呢？
如果化验乙肝病毒五项指标（也称“两对半”），结果表现为HBsAg（乙肝病毒表面抗原）、HBeAg（乙肝病毒e抗原）和抗HBc（乙肝病毒核心抗体）三项指标同时阳性（符号为“＋”），即所谓的“大三阳”。“大三阳”阳性标志着乙肝病毒感染及病毒高度繁殖复制，病人具有高度的传染性。乙肝病情的不同发展阶段（急性乙肝、慢性乙肝、肝硬化以及部分无症状的乙肝病毒携带状态）都可以伴随“大三阳”存在，具体判断依据尚须结合患者病史、临床表现及其他检查（肝功、B超等）。“大三阳”确实说明其传染性较强，但不能说明其肝炎病情较重。应结合其他条件来具体判定。如果乙肝五项指标表现为HBsAg、抗HBe（乙肝病毒e抗体）和抗HBc三者同时阳性，便称为“小三阳”。在急性乙肝过程中出现“小三阳”常提示近期可能痊愈。而在慢性乙肝中出现“小三阳”可能有两种情况，一种情况是由HBV原始毒株感染产生的典型的慢性乙肝，常由“大三阳”转为“小三阳”，即其中的e系统转变，由e抗原阳性转为e抗体阳性。其意义为提示乙肝病毒繁殖复制减少或停止，传染性变低或消失，肝脏炎症减轻，肝功恢复正常，慢性乙肝逐渐减轻、稳定直至痊愈。而另一种情况是近年来临床上发现不少“小三阳”变化的慢性乙肝患者长期抗HBe阳性，而其病情反复，进展迅速，常很快发展为肝硬化、肝癌，或出现慢性重型肝炎，或急性重症肝炎，预后差。经研究表明，出现这种情况可能为乙肝病毒前C基因区变异株感染所致的异型慢性乙肝所致。在地中海沿岸，东南亚、远东等地区和国家多见，我国该类患者也不少。
乙肝病毒e抗原是乙肝病毒核心抗原中可降解的部分，通常在乙肝表面抗原阳性的情况中，与乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）保持一致，故其存在反映了病毒在体内的繁殖复制。乙肝病毒e抗原阳性的血具有高度的传染性，其持续阳性提示肝脏可能有慢性损害。而e抗体为人体相对e抗原产生的抗体，属非保护性抗体，但传统一直认为e抗体阳性，表明病毒复制趋于静止，肝脏损伤轻微或无损伤，血液基本没有或很少有传染性。可是临床上确实发现许多病人长期为乙肝“小三阳”，但病情重、易反复、进展快，转氨酶易波动，干扰素等抗病毒治疗效果差，常发展为肝硬化、重型肝炎，预后不佳。这与传统观点不一致，令人费解，经大量观察和研究表明，此种情况可能与乙肝病毒前C区基因突变病毒株感染有关，这种病毒变异株不能合成e抗原，但可出现e抗体。根据这种新观点可将e抗体阳性（乙肝“小三阳”）的慢性乙肝分为两种：一种为经典慢性乙肝，为原始乙肝病毒毒株感染，先有e抗原阳性（即“大三阳”），病情较重，病毒复制活跃，其后出现系统转换，e抗原转换成e抗体。提示乙肝病毒复制减少，肝脏炎症减轻，肝功恢复正常。临床表现一过性加重后逐渐减轻至痊愈。
另一种则为前C基因区变异的毒株感染的慢性乙肝，亦为乙肝“小三阳”，但乙肝病毒脱氧核糖核酸为阳性，无e系统转换过程。
这种异型慢性乙肝易发生重症肝炎和慢性重症肝炎，病情易反复，治疗效果差，预后不良。又由于这种毒株有持续复制能力，故乙肝“小三阳”仍有感染性。
因此，“小三阳”并非全是好事，应具体分析和进一步采用PCR法测定乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）是否存在，如为异型株乙肝病毒感染，则比“大三阳”的病人预后可能更差一些。
