3.骨龄我国采用左手掌指及腕部骨化中心X线平片。中枢性性早熟及先天性肾上腺皮质增生症的骨龄提前出现，绝大多数假性性早熟及部分性性早熟骨龄不提前出现，原发性甲状腺功能减退症患儿骨龄落后。骨龄测定尚可用于身高预测。
4.骨盆B超检查对确定子宫、卵巢大小及性质有重要意义，并可检查子宫、卵巢及肾上腺有无占位性病变。对治疗效果的评价也很重要。
(二）次要检查1.阴道涂片阴道上皮情况可以反映体内雌激素水平。8岁前女童卵巢未发育，体内雌激素水平低，阴道多为底层细胞，此时阴道涂片检查底层细胞、中层细胞、角化细胞之比为81.5暶18.3暶0.2。伊红细胞指数低于2%。
2.血清骨钙素(BGP）测定BGP主要由成骨细胞产生和分泌，具有骨代谢调节激素作用。血中BGP水平与骨中BGP水平呈正相关。真性性早熟儿童血BGP明显高于同龄儿童，随骨龄增长而增高，病情好转后可降低，对疗效和预后评定有一定价值。
3.磁共振成像(MRI）疑有头颅疾病时可以选用，能清晰显示下丘脑、垂体、松果体及其他邻近部位的病变。
(三）检查注意事项1.对于智力低下、生长发育落后的患儿应该检查甲状腺功能。
2.对于睾丸发育较成熟的男孩可以留晨尿检查，尿中见精子提示睾丸已经有生精、排精的功能。
3.怀疑头颅疾病时，选用MRI而不是CT，因为CT可能引起儿童垂体放射性损伤，尤其是处于青春发育期的垂体对放射线敏感，同时其骨骼伪影明显干扰软组织病变的判断。MRI则没有骨骼伪影干扰，对软组织分辨率高，没有放射线损伤，特别适合由于肿瘤引起的儿童性早熟诊断。
治疗要点(一）治疗原则治疗原则为消除病因，抑制性发育，促使达到最终身高，注意情绪变化，必要时进行健康和性教育。
(二）具体治疗方法1.真性性早熟应用孕激素或GnRH激动剂两大类。孕激素通过负反馈抑制促性腺激素，抑制合成性激素而造成闭经。GnRH激动剂使用初期激发促性腺激素的释放，连续使用，使促性腺激素下降，性激素合成减少达到卵泡停止发育而停经。
(1）甲孕酮：可抑制中枢促性腺激素的分泌，对性激素的合成也有直接抑制作用；可使发育的乳房缩小，甚至退化到未发育状态；白带减少，消失；月经闭止。对骨骼的生长无明显抑制作用，往往骨龄继续增加，骨骺提前愈合，但是本药仍是最常用药物。常用剂量为100mg/(m2·d），口服。若肌内注射，每周为100~200mg/m2。一般每日10mg口服也可奏效。本制剂具有糖皮质激素的作用，抑制促肾上腺皮质激素，使皮质醇分泌减少，不宜用量过大，还可以促进食欲、增加体重，若用量过大会出现满月脸、血压升高等现象。
(2）环丙孕酮：具有抗雄激素、抗促性腺激素和孕酮类作用的特性，优缺点与甲孕酮类似，但是具有抑制ACTH分泌，使皮质醇分泌减少，可出现疲劳、乏力等不良症状。常用制剂为每日70~150mg/m2，分2次口服；国外尚用肌内注射，100~200mg/m2，每2~4周1次。
(3）GnRH激动剂：为近年应用效果理想的制剂。在用药的初期可能会出现性征进一步发育、骨生长加速，甚者偶有“月经暠来潮，继而性征消退，月经闭止，生长速度减慢、各骨生长指标明显改善，身高可接近最终身高。
最终身高取决于开始用药时性征发育的阶段、药物剂量是否足够和停药时的骨龄。用药后应检测E2水平，要求E2<36.7pmol/L，且GnRH实验无反应。治疗应持续到骨骺融合或当达到青春期年龄的时候。若治疗过程中青春期的变化再现，甚者出现规则的排卵功能，亦应停止治疗。
2.假性性早熟属外源性雌激素者，寻找雌激素来源而停止继续接触。内源性雌激素如卵巢肿瘤，切除肿瘤即停止雌激素来源。但不论真性或假性性早熟，发现有恶性卵巢囊肿，例如颗粒细胞瘤，摘除囊肿，并不能停止产生雌激素，需到相关科室进一步进行化疗等辅助治疗。
3.乳房早熟无须治疗，定期随诊观察是否发展为真性性早熟或是否按月经初潮年龄正常发育。
4.甲状腺功能减退者补充甲状腺激素，首选左甲状腺素，长期替代治疗维持量为50~200毺g/d。一般初始剂量为25~50毺g/d，每2~3周增加12.5毺g/d，直到最佳疗效，并随诊。
(三）治疗注意事项治疗中应该注意患儿的心理状况，性早熟的儿童在5~6岁以下发病时，其心理状况并不提前。6岁以上的患儿可能出现困惑或害羞。家长的紧张与焦虑，可影响患儿的心理，造成精神负担。医生应对家长细心解说，解除顾虑，积极配合治疗，完全可以使患儿正常发育，不影响结婚和生育。
(郝杰）
（第三节）克氏综合征
克氏综合征即先天性睾丸发育不全，是一种性染色体异常所致的疾病。
又称精曲小管发育不全、原发小睾丸症或Klinefelter综合征。1942年由Klinefelter、Reifenstein及Albright首先描述，故本病以linefelter姓氏命名，简称克氏综合征。其主要特点是睾丸小、无精子及尿中促性腺激素增高。
主诉
婚后性功能低下或减退，阳痿，阴茎勃起不坚或无勃起，遗精，精液少，无精子。因此，常因不育不孕或伴有女性型乳房发育而就诊。
临床特点
(一）主要表现青春期前，一般无任何症状或不适，少数患者学习成绩较差，青春期症状逐渐明显，外观是男性。
1.第一性征发育延迟1~2年，甚至不发育，外阴发育差，阴茎较正常短小，多小于3cm；睾丸小而质地坚硬，体积仅为正常人的1/3或长度小于2cm，睾丸小是克氏综合征最典型表现。患者性欲低下或丧失，性功能不良，甚至无性交能力。多数患者出现阴茎能勃起，也可射精，但精液中无精子或精子量极少，也可称无精症，97%的患者因无精症而不能生育。严重者伴有隐睾及尿道下裂等。
2.第二性征也有不同程度的发育，但全身体毛发育差，阴毛、胡须稀少或无，腋毛常常缺如。喉结小或无，发音尖或呈女性声音。皮肤细白而嫩，皮下脂肪丰富，部分男性患者乳房增生，近半数患者乳房肥大呈女性化特征。臀部较为宽大也宛如女性。骨骼较细，四肢相对较长，因此身材较高大，下肢生长相对比上肢及躯干快，测量身体下部从耻骨到足底得出较长于身体上部的距离即下体长于上体，指距小于身高。骨骼比例异常不是单纯雄激素不足造成的，因为雄激素不足者指距是大于身高的。由于睾丸内的雄性激素转变成雌激素增多，卵泡刺激素(FSH）分泌增高，血中雌激素与雄激素比例失调，导致产生各种女性化性状。
(二）次要表现1.成年患者由于长期缺乏男性激素，肌肉体积减小，肌张力减低，运动迟缓或运动障碍，骨矿密度减少，骨质疏松，容易出现血栓栓塞，糖尿病和心血管并发症的死亡风险性增加。在语言理解和管理功能方面表现为认知缺乏、言语表达困难、注意力缺乏、学习能力差、诵读困难或阅读障碍等症状。
2.不同核型的克氏综合征临床特点如下。
(1）核型如有3个以上X染色体的克氏征患者：临床表现较典型病例为重，除有小睾丸、精曲小管玻璃样变性、无精子、男性第二性征发育差及促性腺激素升高之外，均有严重的智力障碍及躯体畸形。超过一个Y染色体的患者多有寻衅行为。
(2）嵌合体核型为46，XY/47，XXY：约占7%，临床表现较典型的47，XXY轻微。其临床表现按二株细胞嵌合程度而异，可能只有很少的克氏征表现，一般男性乳房发育患病率较低，程度较轻，睾丸损害亦较轻，睾丸大小可能正常，如果睾丸细胞核型含有XY，生殖上皮细胞发育，可有正常的生育能力。
(3）核型为46，XX/47，XXY的表型与典型的先天性睾丸发育不全患者无异。
(4）核型是46，XX：具有典型临床表现。
(5）变异类型：如48，XXYY、48，XXXY、49，XXXXY、49，XXXYY等，患者的X染色体愈多，智力发育障碍愈严重，男性化障碍程度亦更明显，并伴有躯体畸形。一些XXXY患者有尺骨桡骨骨性联合，XXXXY患者还有颅面和四肢多发畸形。
曪47，XYY核型：在新生男婴中发生率为0.1%。患者身材高大，常超过180cm，可有轻度智力障碍。半数伴有大结节状痤疮。睾丸外形、生精功能、血清睾酮及促性腺激素水平多数正常，因而大多数男性可以生育，少数生精障碍严重者，血清FSH可升高。
曪48，XXXY核型：半数患者有其他先天性畸形。颈短，内眦赘皮，桡尺骨近端骨性愈合，尺桡关节脱臼、变形，脊柱弯曲，指(趾）弯曲等。
曪48，XXYY核型：较罕见，在新生男婴中发生率为0.04%，但在精神病院或犯罪人群中患病率可提高数十倍至一百倍。临床表现除小睾丸、不育外，还有寻衅行为、身材高、智力发育严重障碍等表现，常有神经、精神系统的失常，人格异常，静脉曲张和静脉淤滞性皮炎。
曪49，XXXXY核型：患者表现为阴茎短小，伴尿道下裂，隐睾症，可合并先天性心脏病，小头斜视、眼距过宽、鼻宽而扁平、口大、突颌、腭裂等类Down综合征。
(三）误诊分析睾丸小，外生殖器及第二性征发育较差，四肢过长，血浆促性腺激素减低，容易误诊为低促性腺激素性性腺功能减退。第二性征的出现延迟或生育力障碍可与继发性睾丸功能不全症鉴别。
临床常见的容易误诊为克氏综合征的疾病及其特点如下。
1.低促性腺激素性性腺功能减退(HH）睾丸小而软，外生殖器及第二性征发育较差，但男性乳房发育较少见，身材亦较高，上下肢均过长，血浆促性腺激素减低，血清T明显降低，精曲小管和Leydig细胞均有明显异常，染色体核型正常。
2.继发性睾丸功能不全症多由睾丸外伤，如睾丸扭转、手术、创伤等，或睾丸炎导致睾丸损害所致，也可影响第二性征，但染色体检查结果为46，XY，而且多有睾丸损害病史。
辅助检查(一）首要检查1.血清睾酮(T）测定先天性的性功能减退，以至不能产生正常水平的睾酮，因此多数病例的血清睾酮降低。据统计，47，XXY型患者79%降低，46，XY/47，XXY型患者33%降低，48，XXXY、49，XXXYY及49，XXXXY型患者中几乎全部降低，一般为轻度降低，严重降低者少见。
2.血清促卵泡激素(FSH）和黄体生成素(LH）测定血清FSH水平均增高，与正常人无重叠。血清LH水平，47，XXY型患者75%增高；46，XY/47，XXY型患者33%增高；48，XXXY型、49，XXXYY型及49，XXXXY型患者中绝大多数增高。
3.血清雌二醇(E2）测定多数病例增高，有男性乳房发育的患者增高较为明显。
4.血清雄激素结合蛋白(ABP）测定多数有不同程度的增高。
5.人绒毛膜促性腺激素(HCG）试验血清T对HCG刺激的反应降低或正常。多数为不同程度的降低。
6.促性腺激素释放激素(GnRH）试验促性腺激素过多，血清LH及FSH对GnRH刺激的反应往往呈过强反应。
7.性染色质检查口腔黏膜刮片检查，凡具有2条或2条以上X染色体者染色质(Barr小体）为阳性。
8.精液检查多数病例为无精子或少精子但少数46，XY或47，XXY型患者精液检查可基本正常。
9.染色体检查一般取外周血淋巴细胞进行染色体核型分型。
10.采用帕氏睾丸计或者通过超声波测量双睾丸的大小。
(二）次要检查睾丸活组织检查：典型组织学征象为睾丸组织活检显示精曲小管萎缩，呈玻璃样变性、纤维化至完全破坏，排列不规则，生精细胞缺如或显着减少，无精子生成或生成不良。间质细胞和支持细胞增生，可呈假腺瘤样或结节性增生。
(三）检查注意事项1.克氏综合征的诊断和染色体组型的研究很重要。性染色体检查，可使本病早诊早治，以防延误了最佳治疗时机。另外，产前诊断是防止此病患儿出生的有效措施。因此，这种方法值得推广应用。
2.做好对临床可疑诊断的调查以保证对睾酮缺乏做恰当监测。由于睾丸激素缺乏，直接或间接尿促卵泡素和黄体化激素未受到抑制，而出现明显的克兰费尔特综合征外貌特征。大多数患儿早期没有明显的表现。往往到了成年才发现，此时已经错过了青春期性腺功能减退、认知功能损害和社会心理因素治疗的最佳时期。
3.有些患者呈女性型乳房而发觉此病，因此鼓励患者每月作乳房自检。
4.精子数量少是克氏综合征患者不育的原因。患者因不育就诊时，应注意勿漏诊克氏综合征，并检查精液。
治疗要点(一）治疗原则克氏综合征的治疗原则为早发现，早诊治，及早做染色体检查等相关检查，防止遗漏或延误病情。
(二）具体治疗方法1.药物治疗(1）激素替代治疗：激素替代治疗对促进第二性征发育，使之具男性化体型，提高性功能，改善精神状态以及提高生活适应能力，提高患者的信心等方面均有重要意义，治疗结果不会诱发或加重男性乳腺发育。
曪激素替代治疗的药物主要为雄激素：传统雄激素治疗药物主要有甲基睾丸酮，开始时，每日口服或舌下含服30~100mg，维持量为每日20~60mg；丙酸睾酮每次10~50mg，肌内注射，每周2~3次；庚酸睾酮(TE），每次100~400mg，肌内注射，每周l~2次；安雄：起始量每日120~160mg，连用2~3周，然后改为维持量，每日40~120mg，肌内注射。这些药物存在一些缺点：a.药物作用时间短；b.血中雄激素浓度波动大；c.药物的肝肾毒性较大，被迫中断治疗的患者较多；d.缺乏便利，患者难以坚持长期治疗。
曪目前雄激素主要有十一酸睾酮(TU），每次500mg，肌内注射，6~8周1次。与传统激素治疗相比，其具有下列优点：栙药物作用时间长，睾酮迅速增高，用药l周后达峰值，药效达6周以上；栚血中雄激素浓度相对平稳，TU维持有效的治疗浓度超过6周(睾酮大于10mmol/L）；栛不影响肝肾功能；栜治疗方便，医生与患者易于接受，也易于长期治疗。雄激素使EPO合成释放增加，促进了造血功能，有助于性腺功能低下患者增强体力和体质，提高生活质量和学习与劳动的能力。但可出现痛性阴茎勃起，水钠潴留或高血压等不良反应。
(2）传统的激素替代治疗认为可同时给予HCG，一般剂量为1500~2500U，肌内注射，每周3次，连用数周至数月不等。HCG是一种含有30%糖类的糖蛋白激素，主要具有IH样作用，注射后可直接刺激睾丸间质细胞分泌T，促进睾丸的精曲小管的生精上皮发育和成熟。
