（第一节）性别分化异常
性别分化异常是由于各种原因引起性别分化的异常而导致男女表现型性别与各自的染色体性别、性腺性别及社会性别之间不一致的一系列临床综合征的统称。性别分化异常，多发生在原始性腺分化的早期，因其病因不同，发生机制复杂，临床表现多样性，不仅产前诊断困难，甚至出生时也可能表现为完全“正常暠的婴儿。因此，新生儿出生时仅仅根据外阴表现型判断其性别，有时会导致严重错误。
主诉
患者常有外生殖器的发育异常及功能异常，如原发闭经、原发不孕、性征发育异常，以及身材矮小、特殊形体外表、智力障碍。
临床特点
(一）主要表现
病因不同，临床表现多样，主要为性腺分化异常、女假两性畸形、男假两性畸形、未分类的性别分化异常等。
1.性腺分化异常常见有睾丸精曲小管发育障碍症、Turner综合征及其变异型、完全与不完全性XX性腺发育不良，其主要特点是正常的46，XX，表现型为女性，无Turner综合征体征。
2.女假两性畸形患者染色体核型为46，XX，卵巢与输卵管正常，但外生殖器呈两性畸形，主要是由于胚胎性别分化的各个阶段受内、外源性雄激素的影响，胎儿外生殖器不同程度的男性化所致。
3.男假两性畸形本组病变见于核型为46，XY和性腺为睾丸的男性，其生殖器管道和外阴为两性畸形，外阴呈几乎女性型和几乎男性型之间。有多种类型，如先天性睾酮合成障碍，雄激素和雌激素产生均有障碍，所以男性和女性在出生时均表现为女性外生殖器，其实际性别需做染色体检查后方能明确。
(1）雄激素依赖性靶组织缺陷：患者染色体核型为46，XY，性腺为男性，女性表现型，青春期乳房发育。无附睾、输精管，阴毛和腋毛极少或缺如，智能正常，原发性闭经。
(2）睾丸发育不全性男假两性畸形：这些患者典型表现是46，XY的女性表现，无性腺，无中肾旁管结构。
4.未分类的性别分化异常46，XY男性假两性畸形伴多发畸形与sry阳性，或46，XY女两性畸形。前者与Y染色体性别决定区基因(sry基因）
易位或缺失有关，后者表明了sry阳性不能完全男性性别分化，但与此类患者的外阴男性表现型及隐睾有关。
(二）次要表现1.因盐皮质激素不足，有失盐倾向。由于氢皮脂素缺乏，容易产生多发性感染。两性患病数相同。由于糖皮质激素和盐皮质激素严重缺乏，多数患者在婴儿期死于肾上腺危象。
2.腹股沟子宫疝为一种正常男性表现型，而体内存在输卵管和子宫的性分化异常。
3.医源性男假两性畸形常见原因为早期妊娠孕妇服用大剂量合成孕激素。孕激素可抑制5a还原酶活性和双氢睾酮形成；大量孕激素与雄激素受体结合使雄激素作用受阻，导致46，XY胚胎尿生殖沟不能融合，造成胎儿各种尿道下裂尿道口自阴茎腹侧面移至正常部位与会阴部之间的不同部位。
(三）误诊分析当发现婴幼儿两性畸形应想到性分化异常或性发育异常的可能。应详细询问病史和进行仔细的体格检查。仔细检查腹部及直肠，了解中线结构如子宫等可以评估苗勒管结构。其他有益的发现包括脱水、成长缓慢、色素沉着及合并其他异常如心脏杂音或蹼状颈等。
1.女假两性畸形应检查阴茎的大小及尿道开口的位置。任何双侧隐睾或单侧隐睾伴有尿道下裂者应考虑是否存在性别分化异常。在腹股沟及阴唇、阴囊皱褶或阴囊部位检查生殖腺很重要。因为卵巢不能下降至该区域，如果能触及，很可能是睾丸，因此排除女假两性畸形。根据有无性腺，进一步鉴别外生殖器两性畸形。对高度怀疑为性分化或发育异常者要明确染色体、性腺、肾上腺和相关激素水平的一般情况，行超声检查探查外生殖器、双侧腹股沟、盆腔及肾上腺，测定血浆17羟孕酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮、睾酮和二氢睾酮及进行染色体检查，必要时测定血电解质和皮质醇。
2.青春期发育障碍性分化异常还可表现为青春期发育障碍和成年后的不育。正常的青春期发育过程中，个体促性腺激素和性激素释放增加，第二性征发育；性腺生长和成熟，具有生育能力；身体直线生长加速。青春期是性分化异常的第二个诊断高峰，患者常常因青春期发育异常而就诊。
由于青春期就诊的性分化异常常表现相对较轻，因此仔细评估各性别属性尤为重要。
辅助检查(一）首要检查染色体核型分析。
1.取孕妇外周血作胎儿细胞核型分析是一种较为理想的无创性产前基因诊断方法。它避免了羊膜腔穿刺、绒毛活检、胎儿宫内取血等方法对母儿的危害，具有取材方便、风险小的优点。
2.患者取外周血淋巴细胞作核型分析。
(二）次要检查1.盆腔B超检查以明确苗氏或华氏内生殖管道是否存在。
2.血清促性腺激素、性激素的检查。
(三）检查注意事项1.仔细检查新生婴儿有无性别分化异常是早期诊断的关键。凡新生婴儿有下列一种异常，都应高度警惕，并仔细检查。新生婴儿外阴两性畸形、女婴阴蒂增生肥大、大阴唇或腹股沟肿块或腹股沟疝；男婴阴囊空虚、睾丸未降、尿道下裂、外阴部发育不良或巨大生殖器等，必须进行染色体核型或性染色质检查，以初步判断遗传性别。
2.完全型睾丸女性化，必须按女孩抚养，因青春期后也不会出现男性化。然而，对怀疑5毩还原酶缺陷和17酮氧化还原酶缺陷患者男假两性畸形，仅根据女性表现型而按女性抚养，有时会造成无法挽回的错误。
3.有时鉴定性别往往需较长时间，即使能确定染色体性别，进行社会性别确定时，也必须考虑到外生殖器分化程度和青春期后性功能发展趋势。
治疗要点(一）治疗原则治疗原则为纠正性别分化异常所致的各种畸形；恰当判断性别，并根据病情合理确定社会性别；纠正绝大多数性别分化异常伴性腺功能减退，促进第二性征的发育，尽可能维持性功能；消除心理障碍，进行心理治疗。
(二）具体治疗方法1.必须早期诊断，采取针对病因的合理治疗。仔细检查新生婴儿外阴有无两性畸形，女性有无阴蒂增大、大阴唇或腹股沟肿块、腹股沟疝；男婴有无睾丸未降、尿道下裂、阴茎过大或过小。
2.确定性别，一旦性别确定后，应尽快对两性畸形者进行手术修复，否则会影响儿童的心理状态。一般主张女孩外生殖器造型最好在2岁左右，男孩在4岁左右，多数患者是男假两性畸形当女孩抚养。如果无法改变性别，青春期后又不可能出现男性化的患者，必须在青春期前切除睾丸。如果是女假两性畸形当男孩抚养，也应尽早切除卵巢，不过，这类手术，包括男假两性畸形的乳房切除，均应十分谨慎。
3.外阴修补术后采取相应的措施促进与维持第二性征。女孩给予雌激素，男孩给予睾酮制剂进行替代治疗。如果男孩有重度尿道下裂，阴茎过小，在决定男性性别之前，应对阴茎的发育前景做睾酮反应实验。25~50mg睾酮肌内注射，每月1次，共3次，测量阴茎长度有无变化，如长度增大超过(2.0暲0.6）cm为阳性反应。如反应阴性则应考虑按女孩抚养。
4.对先天性类固醇合成或代谢酶缺陷的患者，应尽快纠正代谢异常。
这类女假两性畸形和男假性性早熟如不及时治疗，一般会引起无法纠正的女孩过度男性化而闭经，或男孩停止生长。一般在患者8岁以前治疗，可以保证正常的生长发育。如不及时治疗，21羟化酶缺陷严重者，在11~12岁之间就会出现长骨骨骺愈合。此外，必须注意有无电解质紊乱。
(三）治疗注意事项1.染色体性别确定对两性畸形患儿进行染色体核型、性染色质检查。
2.社会性别确定对某些性分化异常患者的社会性别确定有时需待以时日，因要考虑青春期外生殖器的发育和性成熟期性功能的趋向性和更好的适应社会生活的性别。
(韩荣凤）
（第二节）性早熟
性早熟是一种生长发育异常的内分泌疾病，表现为青春期特征提前出现，一般认为男孩在9岁或9岁半前，女孩在8岁前出现第二性征或女孩在10岁前有月经初潮发生可属性早熟。提前出现的性征与性别一致时称为同性性早熟，与性别不一致时称为异性性早熟，亦即女性男性化或男性女性化。男女儿童中性早熟发生率约为0.6%，女性多于男性，约占3/4。
主诉
女患儿有乳房发育，不规律阴道出血；男患儿睾丸增大、阴茎增粗等性征发育早于同龄人。身高和体重超过同龄人。
临床特点
(一）主要表现1.真性性早熟(1）特发性性早熟：性发育的顺序为女孩首先出现乳房发育，发育快者可有触痛，继之出现阴毛及阴唇的发育，阴道分泌物增多，最后月经来潮及腋毛出现。开始月经多不规则，亦无排卵，1~2年后过渡到规则的月经周期，此时有怀孕的可能。男孩先有睾丸增大，阴茎增粗，继之出现阴毛、腋毛、声音粗、喉结、痤疮，有面须，最后阴茎勃起有排精。在性发育加速的同时骨骼生长加速，骨骺提前融合，最终身高较同龄正常人矮小，部分女性身高不超过150cm。患儿的智力和心理状况与同龄人相符。
(2）颅内肿瘤及先天性异常：男孩多于女孩。可先有早熟，以后才有相应的颅内占位性症状。常见的肿瘤有下丘脑错构瘤，除性早熟外还有惊厥、抽搐等，用解痉药无效。其他肿瘤有松果体瘤、咽鼓管瘤、室管膜瘤、畸胎瘤等，预后差。
(3）原发性甲状腺功能减退症：有部分甲状腺功能减低的女孩有乳房发育及男孩有睾丸增大，但骨龄落后，生长缓慢，若不治疗则智力低下。
2.假性性早熟(1）多发性骨纤维发育不良：以性早熟、皮肤咖啡牛奶斑及多发性骨纤维发育不良(颅骨、长骨为主）为三大临床特征。皮肤牛奶咖啡斑可有多个边缘不规则，常在骨病变的同侧，可伴有其他内分泌疾病，如结节性甲状腺肿性甲状腺功能亢进症、结节性肾上腺皮质增生症、高泌乳血症等。此病女孩占绝大多数，常以阴道流血为首见症状。
(2）先天性肾上腺皮质增生症：在男性为同性性早熟，女性为异性性早熟(假两性畸形）。男孩阴茎增粗，有阴毛，但睾丸不大。女孩常伴有继发性闭经。
(3）卵巢肿瘤：肿瘤的瘤体可分泌大量的雌激素引起性早熟。患儿有乳房发育、乳晕及小阴唇色素沉着、阴道分泌物增多及不规则阴道流血。常见的肿瘤有卵巢肿瘤、卵巢颗粒细胞瘤。
(4）后天性肾上腺皮质增生症及肿瘤：患儿有雄性激素增多症状伴库欣综合征。
(5）异位产生促性腺激素的肿瘤：患儿除有原发性肿瘤症状外，伴性早熟，不具有生殖能力。
(6）外源性性早熟：其特征为乳房发育或阴茎增粗，乳晕及大小阴唇有色素沉着，甚者可有阴道分泌物增多及出血。停止摄入含性激素的药物或食物后以上症状、体征可以逐渐消失。
(7）家族性高睾酮血症：发病为男性，家族中有数代连续发病。睾丸过早增大伴有排精。
3.部分性性早熟(1）单纯乳房早发育：常在2岁前发病，少有超过4岁者，病因不清。
仅有乳房增大，可自行消退，不伴有乳头发育和阴道黏膜改变，生长速度正常，骨龄不提前，不影响身高，不影响正常月经初潮。
(2）单纯阴毛早发育：多见于女孩，仅有少量阴毛和腋毛。多数在6岁左右出现阴毛，无其他副性征发育症状。少部分患儿可有轻度的生长加速和骨龄提前，病程呈非进行性，真正的青春发育在正常年龄开始。
(二）次要表现如果有颅内肿瘤及占位，可以有头痛、呕吐、视盘水肿，也可以出现下丘脑功能紊乱，如多饮、多尿、过食、肥胖等。若患有卵巢肿瘤，患儿可以有腹痛、腹水，在腹部扪及肿块。
(三）误诊分析由于不同类型的性早熟的鉴别与治疗和预后关系较大，故需区分鉴别。
需要详细询问病史与检查，应注意询问有无接触雌激素史，脑部有无创伤史或是炎症史，了解发病经过，有无家族遗传病史。
1.真性性早熟与假性性早熟真性性早熟是因为下丘脑垂体性腺轴激活所致，其性征发育呈进行性，最后发育成为具有生殖能力的个体。在性发育的同时，患儿的骨骼生长加速，骨骺提前融合，故暂时较同龄儿童高，但成年后身材较正常人矮小。假性性早熟是内源性或外源性因素引起的性腺病变，故不具有生殖能力，也不会使骨龄提前，不影响最终身高。
2.特发性性早熟与颅内肿瘤引起的性早熟特发性性早熟以女孩多见，目前病因尚不清楚。颅内肿瘤引起的性早熟男孩较多，伴有颅内占位的症状，眼底检查及头颅MRI检查有助于鉴别。
3.外源性性早熟通过问诊，多可以询问出摄入性激素的药物或食物。患儿乳晕、外阴色素沉着明显。骨盆B超子宫增大，卵巢不大，骨龄不提前。
4.特发性性早熟与单纯性乳房早发育发病早期较难鉴别。特发性性早熟发育速度较快，骨龄提前。单纯性乳房早发育以4岁以下女孩多见，乳房直径<5cm，骨龄不提前，无其他性征表现，多数在半年后自行消退至青春期前状态。
5.乳房新生物乳房区域纤维瘤、血管瘤、淋巴管瘤可使乳房增大，需与性早熟鉴别，但乳房新生物多为单侧，不伴有其他性早熟症状。
辅助检查(一）首要检查1.性激素的测定婴儿出生后性激素有一个高峰，1岁后开始下降，至青春期FSH水平先升高，继之LH升高。FSH及LH呈脉冲式分泌，幅度在夜间最高。男孩血睾酮及女孩血清雌二醇也随青春期发育增高。性早熟儿童的性激素水平明显高于同龄正常儿童，女孩血清E2，男孩血清T有明显升高。先天性肾上腺皮质增生者血17毩羟孕酮及尿17酮类固醇显着升高。
促性腺激素释放激素(GnRH）兴奋试验对鉴别真性和假性性早熟有很大价值。
方法：取促性腺激素释放激素类似物5~10毺g/kg，最大量为100毺g，溶于灭菌注射液中稀释后静脉注射，于注射前，以及注射后15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟分别取血测FSH和LH。一般认为GnRH刺激后30分钟LH峰值升高3倍以上或24小时内出现5个以上分泌脉冲，可以确诊为中枢性性早熟。真性性早熟血FSH、LH增加，假性性早熟大多低下。由于其呈脉冲式分泌，睡眠时分泌增加，一次血标本不能反映真实水平，可留取24小时尿标本测定意义更大。
2.骨密度(BD）、骨矿含量(BMC）检查能反映儿童及青春期骨骼发育状况，是定量骨盐沉积状况的指标。正常儿童BD及BMC随年龄而增长，青春期显着增高。女孩10~12岁时出现增长速率峰值，以后减缓。真性性早熟儿童骨骼生长速率增加，成熟提前，其病情的严重程度与病程、骨骼提前发育的程度呈高度正相关，故BD及BMC可以作为判断性早熟严重程度的定量指标。
