随着援闽粤军回师广东的胜利，身为粤军总司令的陈炯明，在孙中山第二次开府广州后又兼任了广东省长、陆军部长、内政部长及国民党广东支部长等要职；他有权、有枪又有人，开始暴露其据粤自雄、以军干政的政治野心，而日渐与孙中山的革命方略与前进步伐格格不入。他这期间与南北军阀相唱和，拟将广东经营成独立王国并进而充当西南盟主，根本不把非常大总统孙中山和中华民国政府放在眼里，公然以联省自治来对抗孙的北伐统一主张。面对此种情形，廖仲恺与何香凝从支持护法统一运动和捍卫民主共和制出发，始终站在孙中山及其革命政府一边，同陈炯明的倒行逆施进行了勇敢而坚决的斗争。
在孙、陈间的矛盾尚未完全激化前，廖仲恺曾函电交驰，并亲自奔走于梧州、肇庆与广州间，竭力做些调解缓和双方紧张关系的工作：他一面请求在广西督师北伐的孙先生要慎重处理陈的问题，以免其狗急跳墙危害革命事业，同时他又多次致电陈炯明，劝说与争取他服从孙先生，以巩固护法大局为重。
1922年4月中旬，陈炯明竟以辞去各职来胁迫孙中山。孙一气之下于20日在肇庆准陈辞去粤军总司令、广东省长及内政部长职，仍留陆军部长促其反省。廖仲恺在23日将孙中山从肇庆接回广州后，曾力促陈炯明在此免职令公布前向孙中山先生当面解释一切，陈却于当晚愤离广州潜回惠州老巢。5月6日，孙中山偕宋庆龄等赴韶关督师北伐后，廖仲恺仍期望陈炯明能迷途知返而与他保持联络。时在惠城的陈炯明表示愿留任陆军部长继续效力。为人淳厚的廖仲恺不虞其诈，故在该月中下旬叶举等部60余营开抵广州后，尚支付陈部军饷90万元，并促各部回防原地。可陈炯明部竟得寸进尺，屯兵于省城及白云山一带，大肆扰乱广州金融和治安，搞得市民一日数惊。面对此种情势，廖仲恺曾于该月底亲赴韶关向孙中山报告广州局势，并在6月1日又密电在韶关的孙先生，请其暂归省垣震慑。孙中山为安定前方军心和后方人心，即率卫队回到了广州。
陈炯明当时主要在以下两个方面加深了对廖仲恺的嫉恨：一是廖于旬日间筹拨了北伐军费用300多万元，使孙中山指挥的各军能按时到韶关集结；二是廖支持孙先生裁撤粤军总司令职衔，并坚决反对陈之部属叫嚷要求恢复斯职。因此，陈炯明在叶举等部占据广州后，即授意其提出要孙中山解除廖仲恺、胡汉民等6人的一切职务。6月14日，陈、叶等在石龙开会讨论叛乱军事部署、决定逮捕人员名单时，廖是首当其冲之人——他们认为要阻止孙中山北伐，就要断其财源、拘捕廖仲恺。当天，陈炯明给廖仲恺打来一电报，假意请他去惠州领款，并称有要事相商；陈部之钟景棠等则为此派参谋到财政部“恭请”廖先生即赴兵工厂议事。廖正想一见陈炯明再做些挽救工作，便毅然随来人同行，结果一到石龙即被扣下，旋即囚于石井兵工厂内。陈炯明曾为此得意地说：“这一次我把孙大炮的荷包给锁住了，看他还怎能北伐？”廖仲恺从此开始了为期63天的囚徒生活。
6月16日凌晨，叶举、洪兆麟部奉陈炯明之令发动了广州叛乱，炮击观音山总统府。孙中山与宋庆龄在卫士等护送之下先后间道出走，幸免罹难。次日，孙中山登上永丰舰指挥海陆军警进行平叛战斗。廖仲恺和何香凝夫妇也在这生死关头奋起战斗，大义凛然地击败了叛酋陈炯明。
在孙中山伉俪及丈夫同时蒙难的逆境中，何香凝在先打听到孙中山夫妇的安全下落后，才想方设法四处奔走营救廖先生，并在此过程中表现出巾帼英雄的大无畏战斗精神。她在廖被囚后的第10天，见到了日思夜想的丈夫——他当时被三道铁链锁捆在石井兵工厂的一张铁床上。卫兵禁止他们夫妇谈话。廖仲恺虽浑身污秽得不成样子，但却显示出临难不惊及沉毅坚决的表情。不久，何香凝又第二次到石井兵工厂探望廖仲恺，并要熊略叫人打开他身上的铁链，把丈夫的脏衣服换了下来。廖仲恺当时以眼神暗示夫人一定要与敌人苦斗到底——这增添了何香凝定要把丈夫营救出来的勇气和决心。
廖仲恺自被陈逆囚禁之日起，就在森严的戒备下遭受着惨无人道的虐待。他自忖此次必无生还之望，面对死亡的威胁写下了《壬戌六月禁锢中闻变有感》、《幽禁中感赋》、《留诀内子》、《诀醒女·承儿》和《有感》等十几首诗词。这既是其射向敌人的利箭，又是激励同志的战鼓。在这些诗词里，廖仲恺痛斥叛徒陈炯明之流，是连马勃牛溲也不如的“鼠”与“虫”，指出孙中山革命事业之栋梁，正是被这伙蠹蝝蚀毁的；他对曾与陈逆作过斗争、业已殉国的朱执信、邓仲元、伍廷芳等战友，表达出由衷的思念与缅怀之情；他回顾了“廿载茹酸辛，努力思匡时”的革命生涯，表明了“嗟予洁白躯，出污而不淄”的革命气节，并借赞美苍松之挺拔来抒发出其坚贞不屈的革命壮志豪情；他的诀别之作情意哀婉而意志坚定，以诗句“生无足羡死奚悲”、“死生能一我何哀”，来表明自己做好了为革命事业殉国的准备；他还以“险阻已备历，缧绁曾何奇”，“内忧起萧墙，魔障满人寰”，“妖雾弥漫浑太清”，“已倒狂澜孰挽回”等句来说明在囹圄中早已把本身的荣辱安危等事置之度外，所考虑与萦怀的问题是中国革命事业之成败和前途。总之，廖在狱中所写的诗词，字里行间充分体现了一个革命家的英雄本色和战斗精神！
当何香凝第三次来到石井兵工厂探望时，廖仲恺不顾卫兵看守的阻拦，将已写好的诗词稿交给妻子带出了狱中。何香凝读着丈夫的诀别诗心如刀绞，决定亲自去见陈炯明，作营救廖仲恺的最后努力。在孙中山于8月9日乘英炮舰“摩汉”号离开广州后，平叛的海陆军警与陈炯明部的对峙趋于缓和。何香凝从留日同学龙荣轩口中得知，陈炯明8月16日（有说15日）要在白云山召集会议，遂于那天冒雨爬上白云山，在洪兆麟的带引下找到了陈炯明。她当时厉声质问陈说：“仲恺有什么对你不起？你把他囚禁起来，等于去了孙先生的荷包，你无论如何不应该；至于说到私谊，在漳州时仲恺何尝没有帮你筹款？”她又大义凛然地说：“人死有重于泰山，有轻于鸿毛。对于廖先生我也不一定要你放他，但我今天一定要你给一个决断的答复：就是放他或者杀他。你做事要磊磊落落，要杀仲恺就随你的便，要放他就叫他同我一起回家。”在何香凝的义正词严面前，陈炯明理屈词穷，他于是写下手令放人，并叫龙荣轩等陪何香凝一同去石井兵工厂接廖回家。
廖仲恺在结束囹圄生活回到家里后，何香凝马上提醒丈夫说：陈炯明今天放了你，明天可能又会变卦，还是应趁早去香港。他们夫妇未及安寝即于次日凌晨3点离家转乘轮船前往香港。果然不出何的预料，上午10时许陈逆又派士兵来抓廖仲恺，结果扑了个空。这场政治斗争最后以陈逆之失败而告终。廖何伉俪抵港后之第二天，即登轮前往上海与孙中山会合，并马上投入了协助孙先生驱逐和打垮陈炯明、重建并巩固广州革命基地的第三次护法斗争。
孙中山在经历了陈炯明叛变的沉重打击后，开始迈出了改组国民党的步伐，并决心收复广州革命基地以为开展这项工作的“凭借”。为此，他在1922年9月至次年初的几个月里，一方面几次召集国民党改进会议，着手筹划国民党改组工作，另一方面则尽力联络赞同并愿意讨伐陈逆的滇军杨希闵、桂军刘震寰等部，令其联合组成了西路讨贼军，分兵由桂东下广东驱逐陈炯明部以收复广州。同时，他又大力扶植与扩充拥护革命的粤军许崇智等部，令其改编为东路讨贼军3个军，由闽回师粤东讨陈，以与杨、刘等部合力重建广东护法根据地。
廖仲恺当时作为孙中山的重要助手，积极协助其进行重建革命基地的工作。他于1922年冬奉孙之命先后到福州、泉州等地劳军，在东路讨贼军中努力调解许崇智总司令与第一军军长黄大伟间的纠纷，又力劝参谋长蒋介石安心留在粤军中工作，并勉励粤军将士早日打回广东，为再建革命基地出力。就在此期间，西路讨贼军杨、刘部于12月26日在广西平南县白马寺举行会盟后，捷足先登出兵讨陈，并取得节节胜利：滇桂粤联军于28日克梧州后，又于旬日间突破陈军封川、肇庆、三水三道防线，于次年1月16日进抵广州，将陈逆残部驱赶到惠州以东。廖仲恺也在东路讨贼军李福林等部返粤讨陈之际离闽回沪，不久后他又奉派前往日本公干。
孙中山于1923年3月1日在广州建立陆海军大元帅大本营后，即任命廖仲恺为大本营财政部长；该月底廖由日本返抵广州后，又先后被孙中山委为劳军使、广东省长、统一广东财政委员及大本营筹饷局总办等职。他从此担负起了努力巩固和保卫广州革命战略基地的重任。在该年5、6月间孙中山指挥各军进兵东江地区讨伐陈炯明，及其后来反击陈部叛军进犯的半年时间里，廖仲恺积极地筹集饷糈以应军政开支，从而有力地保证了东江讨陈战事的不断顺利进行；当1923年11月陈军攻占石龙、准备兵犯广州时，他又临危不惊，亲自拟出《本党义勇军组织法》交临时中央会议通过，并乘时发起组织国民义勇军五六百人，开赴前线，且发动民众踊跃为前线官兵捐输饷费。在前方为保卫广州而战的各部讨贼军得到人力、物力之增援后，军心士气大振，将士们奋力击败了来犯的陈军，并最终迫使敌杨坤如、洪兆麟等部纷向惠州、潮汕溃退，广州革命政府乃因此转危为安。廖仲恺又在同陈炯明的这场军事斗争中取得了胜利。从此后东江的战事暂趋平息，广州作为当时国民党改组和国民革命的基地，逐步地走向稳定、巩固和发展。
