高加米拉之战，亚历山大面对的是一支数量众多、装备精良、但人心涣散、抵抗意志薄弱的波斯大军，他们已经不再奢望胜利，只想为波斯王最后一次尽忠效力。
针锋相对
渡过底格里斯河以后，马其顿侦察骑兵很快发现了波斯大军的踪迹，亚历山大立刻领军沿底格里斯河东岸急速南下。与此同时，大流士三世派巴比伦总督马扎依率领三千骑兵北进6公里占据一座高地，监视亚历山大的动向。9月25日傍晚，马其顿大军在距离波斯大营10公里的地方扎营。虽然从马其顿大营看不到波斯军队，但波斯人马的喧嚣清晰可闻。入夜，波斯营地的灯火照亮了南方的天空，碰巧此时夜空突现流星雨，四下飞散，望去犹如在天边闪烁的篝火。马其顿士兵误以为身陷波斯重围而惊恐万状，亚历山大不得不下令加固营垒，此后四天按兵不动以稳定军心。
9月30日清晨，马其顿大军拔营，组成战斗阵形向波斯大军逼近。马扎依完成监视任务，领兵撤回本部。大流士三世认为亚历山大准备即日决战，也命令波斯大军进入预定战场，摆出一个正面宽达8公里的巨阵。正午时分，马其顿大军进占马扎依此前盘踞的高地，从这里向南望去，广袤的平原上黑压压地遍布波斯军队，人喧马嘶，盔甲闪亮，长矛如林，令人触目惊心。马其顿官兵见此景象瞠目结舌、面面相觑，亚历山大虽然一向天不怕地不怕，此时也不禁忧心忡忡。他破天荒地下令暂缓进攻，就地扎营。下午，亚历山大派出轻骑仔细勘察战场，并亲自靠近观察大流士三世的排兵布阵。高加米拉战役的开局阶段，亚历山大表现出前所未有的小心谨慎。
当晚，亚历山大召开战前准备会，征求诸将的意见。老成持重的帕米尼奥认为马其顿官兵此时军心不稳，士气不振，不宜与波斯大军光天化日下决战。他提议发动夜袭，因为在黑暗中马其顿将士只能感受到身旁战友的簇拥，看不见敌人庞大的数量，这样有助于保持士气；而波斯军队来自五湖四海，相互语言不通，在黑暗中很难指挥调度，更容易被击溃。
在场的马其顿将领几乎都支持帕米尼奥的提议，可见面对波斯兵力的绝对优势，马其顿官兵此时极其缺乏信心。亚历山大非常干脆地否决了帕米尼奥的想法，表示自己不屑于“偷窃一场胜利”；再则探马报告波斯大军并没有回营，而是留在战场上保持战斗队形原地休息，阵线前沿遍布游动哨兵和篝火，这种情况下夜袭是不可能奏效的。
鉴于恐慌气氛遍布军营，亚历山大接受祭司亚里斯坦德的建议，换上白色的礼服开坛祭拜众神之神宙斯和战神雅典娜，祈求保佑。仪式完毕以后，亚历山大回到中军大帐就寝，他苦思冥想破敌良策，在脑海中推演了四五个作战方案，直到被疲倦征服而陷入梦乡。这天晚上马其顿将士提心吊胆怕波斯人前来偷袭，因此睡得并不安稳。俗语说得好，麻秆打狼，两头害怕。大流士三世也担心马其顿军队前来夜袭，因而让他的部队整夜保持战斗队形高度戒备。波斯士兵枕戈待旦，疲惫困顿地望着天边渐渐现出鱼肚白，听见远处马其顿的大营传出集合的号角声。
这是公元前331年10月1日的清晨，而波斯大军中将有4万多人的生命在这一天走到尽头。
天亮以后马其顿将士惊骇地发现，一向非常警醒、总是最早起身的亚历山大居然没有出现在帐外。于是众人交头接耳，都猜测亚历山大由于恐惧临阵退缩，不敢出帐。
最后帕米尼奥不得已进入亚历山大的帐篷，发现他正在酣睡，连声呼唤而不应，只得用手将亚历山大推醒。面对帕米尼奥等人的询问，亚历山大回答说：“你们以为我心里没有想好对策以前，能够安然入睡吗？当大流士三世实行焦土战略，坚壁清野之时，我绝望得不知所措；现在他准备同我决战，我还有什么可担心的呢？天哪，我的祈祷已经得到神的回应！你们都回到各自的岗位去，我马上给你们具体的指令。”嘹亮的号角声随即响起，马其顿官兵迅速出营列阵，只留下数千色雷斯轻装步兵守卫辎重马车。
马其顿军队按照惯例布阵。老将帕米尼奥率领6个密集阵15 000名重装步兵组成中央阵营，方阵之间的距离相当宽敞，这样就有足够的空间变换阵形；左翼主力是2 000名特萨利重骑兵，他们右边是一个营的希腊联盟重骑兵300人，左侧是1 000名希腊雇佣军步兵；亚历山大亲率2 000名近卫骑兵在右翼打头阵，他的左边依旧是3 000名精锐的近卫步兵。在阵线前沿亚历山大部署了数千游击步兵组成的散兵线，他们的任务是遏制波斯战车的冲击。因为马其顿阵线的长度勉强和波斯中央方阵等齐，而波斯骑兵组成的宽大两翼对马其顿军队形成包围之势，亚历山大在两翼的侧后方各部署了4个营的骑兵约1 200人，轻、重骑兵各占一半，斜向外组成侧卫线，兵力布置前轻后重形成防守纵深。因为估计到自己的右翼将成为波斯军队攻击的重点，亚历山大给右翼侧卫部队加强了500名弓箭手和500名标枪手。
另外在第一线部队后面约一公里的地方，亚历山大部署了第二道阵线，由大约15 000名希腊联盟步兵组成，这道防线的特别之处在于面向后方排列，显然是为了防备波斯骑兵的大纵深迂回包抄。部署完毕的马其顿战阵呈一个空心的梯形阵式。
大流士三世充分利用宽广的战场地形，排列出一个长达八公里的巨阵。波斯王矗立于一辆金碧辉煌的战车上在中央压阵，他身边是3 000名忠实的禁卫军，步、骑各一半；两侧排列伊苏战役幸存的2 000名希腊雇佣军；波斯中央阵线还包括印度骑兵和马迪亚弓箭手数千人；中央阵线前面是五十辆战车和十五头印度战象（显然战象并没有在战斗中起到任何作用）。波斯将领率领各自的部队组成两翼，巴克陲亚（今阿富汗）总督拜苏带领16 000名来自中亚草原的骑兵组成左翼，在左翼前沿大流士三世部署了100辆战车和2 000名塞提亚铁甲骑兵组成的突击集团，他们的目标显然是亚历山大统率的马其顿右翼。巴比伦总督马扎依指挥的波斯右翼由16 000名来自叙利亚、美索不达米亚和伊朗高原的骑兵组成，右翼前沿是50辆战车和2 000名亚美尼亚铁甲骑兵组成的突击方阵。数十万巴比伦和阿拉伯步兵在后面组成第二道阵线，但显然他们的战斗效能可以忽略不计。
有人总结此战双方统帅的战术构想，大流士三世是“两翼包抄”，亚历山大是“中央突破”。波斯方面的致命弱点是中央阵线缺乏坚强可靠的步兵部队，波斯阵线的机动性无与伦比，但极其缺乏稳定性，因此没有多少抗打击能力。但是此战大流士三世根本没有作防守的打算，他坚信在波斯骑兵和战车强大的攻势下，马其顿军队只会疲于招架。
波斯骑兵对马其顿两侧的集群攻击，如同老鹰的两只利爪抓住猎物的头尾用力撕扯，马其顿战线将很快分崩离析，然后波斯军队全线出击，以优势兵力将敌人分割包围，逐个歼灭。亚历山大洞察到大流士三世的意图，他的构想就是将计就计，三面防守，一点突破。马其顿军队在两翼顽强的防守阻击，调动越来越多的波斯军队向两翼纵深迂回包抄，然后等待波斯中央阵线出现缺口发动致命一击。此战大流士三世和亚历山大的战术构想可说难分高下。事实上，两人的战役企图都得以实现，而且波斯的获胜机会先出现，只可惜大流士三世未能把握住。
高加米拉神话
大流士三世对波斯战车寄予厚望。波斯阵线前沿部署的左右两个突击集团，都是以卷镰战车为攻击先头，后面配备两千铁甲骑兵。史料记载，这种战车由4匹披甲的马拖拽，每辆战车有驭手和士兵各1人，装备长约3米的矛、弓箭以及数支标枪。
战车的车辕向前突出数米，顶部装有锋利的冲角，显然是用于突破敌人的盾牌防线；轮轴两头还各装有1米长的三棱镰刀，冲进希腊密集阵时高速转动的利刃无坚不摧，能够扫杀近旁的敌兵。波斯战车由于车身笨重，速度并不快，但冲击力惊人，理论上讲的确是对付希腊密集阵的利器。
大流士三世的构想是把冲击力强劲的波斯战车当做铁锤，砸开马其顿密集阵正面由盾牌和长矛组成的坚硬外壳，紧跟其后的铁甲骑兵从缺口高速突入，猛攻方阵内部脆弱的裸露部位，最后摧毁马其顿方阵。这个战术构想和二战时德国装甲战颇有相通之处。亚历山大看穿了大流士三世的心思，他率领马其顿阵线向右前方移动，各个方阵依次前进，形成一条斜线。因为马其顿军队渐渐离开了大流士三世为了使用战车特意铲平的战场，大流士三世立刻命令左翼前沿战车突击集团的两千铁甲骑兵出击拦住马其顿军队的去路。这是此战大流士三世犯的第一个错误。失去铁甲骑兵支持的战车，打开缺口以后无力扩大战果，因此威力大减。
因为马其顿阵线向右前方运动，其右翼侧卫部队成了先导，结果遭到波斯铁甲骑兵的迎头痛击。排在最前面的300名希腊雇佣军骑兵抵挡不住，溃退下来，后面的900名骑兵和1 000名轻步兵立刻顶了上去，暂时稳定住了战线。波斯左翼统帅拜苏看到马其顿侧翼兵力虚弱，马上调遣大批骑兵前来增援，显然想从这里突破马其顿战阵。亚里安写道：“亚历山大的骑兵部队伤亡惨重，不但因为波斯骑兵的数量优势，还因为他们人马都披挂铠甲，防护效果很好。马其顿人浴血奋战，各个骑兵连以严整队形连续发动短促突击，打乱了敌人的阵形。”
随后赶到的波斯骑兵见战局僵持，就向纵深前进，企图迂回到马其顿侧卫部队的身后。马其顿骑兵立刻跟随前进，阻止波斯人的迂回包抄，一时间双方骑兵并驾齐驱，如同赛跑一般。马其顿阵线的右翼侧卫线因此越拉越长，兵力吃紧，亚历山大不得不调遣二线部队前来加固右侧防线，马其顿第二道防线不断增援右侧的结果，就是整体右移，失去了同左侧的联系。这样波斯左翼骑兵的大范围扯动，已经导致马其顿防线出现了第一个缺口。
大流士三世看到左翼骑兵进展顺利，认为决战时刻已经来临，于是命令两翼骑兵全线出击。马扎依统率的右翼骑兵部队立刻扑向落后的马其顿左翼，从正面和侧面发动集群冲击，并派出3 000名精骑向纵深穿插，目标直指马其顿大营。与此同时，波斯的战车突击集团也开始向马其顿密集阵发起冲击。亚历山大显然对波斯战车早有研究，部署的散兵线正是它们的克星。波斯战车铁轮滚滚，在巨大的轰鸣声中疾驰而来，马其顿游击步兵们灵巧地躲过正面冲击，在其侧面跟随奔跑，步兵们几人一组分工协作，有的用盾牌抵挡波斯战车兵的长矛，有的用标枪攻击缺乏铠甲防护的战马肋部和车夫。大多数波斯战车没有冲到密集阵前就失去行动能力。马其顿步兵方阵训练有素，让出一条条通道避开剩余的波斯战车，这些战车全部被马其顿后卫部队缴获。
波斯右翼骑兵对马其顿左侧的迂回扯动也迫使后者不断延伸防线，受其牵连左翼的特萨利骑兵不得不左移以保持防线完整，这样又带动他们右边的马其顿密集阵第5、第6方阵左移。密集阵右边的前四个方阵面临两难选择，是跟随左移，还是原地不动。跟随左移将暴露亚历山大近卫步兵的侧翼，原地不动则会造成密集阵的脱节。根据亚历山大的战前部署，密集阵前四个方阵的任务是配合右翼，因此第4方阵指挥官美利格毅然决定按兵不动。这样密集阵战线很快脱节，波斯右翼骑兵的迂回扯动又将马其顿阵线撕开了第二个缺口。大流士三世看到马其顿密集阵洞开，立刻派遣波斯中央阵线的禁卫军骑兵和印度骑兵从缺口高速突破。马其顿阵营正承受着两翼波斯骑兵强大的压力，此时又被劈成两半，而突破的波斯禁卫军无论从后面攻击哪一侧的马其顿阵线，都会导致其迅速崩溃。看起来波斯阵营已经胜利在望了。
然而不可思议的事情发生了，突破密集阵的波斯骑兵并没有从背后攻击马其顿阵线，而是高速穿过第二道防线左侧的缺口，直扑马其顿大营。显然波斯禁卫军得到大流士三世的明确指令，不惜代价解救他的母亲和儿女。战前亚历山大对大流士三世的心理刺激终于奏效，对亲人的牵挂果然使波斯王在关键时刻失去理智，将胜利拱手相让。波斯禁卫军同马扎依派遣的三千精骑会合，轻易驱散了看守马其顿大营的色雷斯步兵，然后开始劫掠辎重马车，寻找王室成员。当大流士三世的母亲从仆人那里得知波斯军队大获全胜，觉得难以置信，居然拒绝跟随波斯救兵离开大营。无论如何，大营失陷沉重打击了马其顿官兵的士气，帕米尼奥派人请示亚历山大如何应对，亚历山大回答说：“告诉帕米尼奥，不要在乎一点儿后勤物资的得失，如果我们赢得胜利，连波斯人的大营也将属于我们。”
马其顿军队从来没有经历过如此糟糕的局面，不但两翼被敌人迂回包抄，阵线中央被敌骑突破，连大营也失陷敌手。马其顿官兵的抵抗意志已经到达崩溃的临界点。就在此时奇迹发生了。一只苍鹰突然飞临马其顿阵线右翼上空，在亚历山大的头顶盘旋。祭司亚里斯坦德立刻跳上一匹战马，沿着马其顿阵线奔驰，大声呼唤：“看那只盘旋的鹰，这是马其顿胜利的征兆！”其实这“盘旋的鹰”子虚乌有，是亚里斯坦德为了振奋马其顿官兵的士气编造出来的。高加米拉战场是松软的沙土地，数十万人马几个小时的混战势必扬起漫天尘土，这种能见度下马其顿官兵根本无法看到一只低空盘旋的鹰。无论如何，显然这个征兆极大地鼓舞了马其顿将士的士气，原本已经摇摇欲坠的马其顿阵线突然坚挺起来，第二线的希腊联盟步兵甚至反攻大营成功，将波斯骑兵驱逐出去。
当马其顿军队和波斯骑兵以及战车激战之时，亚历山大和他的两千近卫骑兵一直按兵不动，等待战机。大流士三世下达总攻命令以后，波斯左翼骑兵倾巢而出。也许波斯将领误解了大流士三世的命令；或者波斯骑兵攻击近卫骑兵方阵时遭到马其顿散兵弓箭和标枪的袭击，下意识地向左规避，结果不由自主地卷入马其顿右侧的混战。波斯左翼骑兵的全部出动，使左翼和中央方阵的接合部出现缺口，希腊雇佣军方阵的侧翼暴露出来，亚历山大等待已久的战机终于出现了。
