汉匈决战，汉军大获全胜，匈奴伤亡近十万人，损失惨重，再也无力组织大规模的战争，危害汉人百余年之匈奴边患，至此基本得到解决。是后匈奴远遁，“漠南无王庭”；同时，汉军也遭到重创，精兵良马损失过半，汉武帝的穷兵黩武，给国内人民带来巨大包袱，给西汉后期的社会危机埋下了伏笔，至此，也无力组织大规模的战役。经此一役，虽然双方损失惨烈，但具有重要意义，对此后匈奴藩臣于汉产生了决定性影响。
好辞和亲，和战交织决战之后，匈奴“遣使于汉，好辞请和亲”，汉武帝的目的是让匈奴“使为外臣”，所以当匈奴使者频频请求和亲时，汉武帝决定挟胜利之威迫使匈奴臣服，但是关键时刻，大司马骠骑将军霍去病卒，出现朝中无将的局面，攻击匈奴的计划不得不搁浅；而此期间，匈奴伊稚斜单于于元鼎三年（公元前114年）死，其子乌维立为单于。汉匈之间迎来了难得的八年和平共处。风平之后，必起高浪。期间战事较多，但规模均不大，现择其要者稍为简述。
元封五年（公元前106年），汉大将军卫青卒，元封六年，匈奴乌维单于卒，子乌师卢立，号为“儿单于”。此时匈奴，国势愈加衰落，汉武帝想趁此匈奴国内不安之际，离间单于与右贤王，但此次离间失败并激怒了单于。匈奴左大都尉不满单于欲杀之，便密与汉联络，曰：“我欲杀单于降汉，汉远，汉即来兵近我，我即发。”太初二年（公元前103年）夏，汉武帝应约派浞野侯破奴将二万骑出朔方，不想左大都尉举事之谋泄露，单于诛之，发兵击浞野侯，浞野侯捕首虏数千人而还，未至受降城四百里，匈奴八万骑围之，生擒浞野侯，汉军没于匈奴，全军覆没。单于遣兵攻受降城，不能下，乃侵边而去。次年，单于欲自攻受降城，未到，病死，句黎湖立为单于。即位一年的句犁湖单于病死，其弟左大都尉且鞮侯立为单于。且鞮侯单于初立，恐汉袭之，尽归汉使之不降者于汉，并致书自谓：“我儿子，安敢望汉天子！汉天子，我丈人！”基于此，汉遣中郎将苏武厚币赂遗单于，而单于骄横，礼甚倨，非汉所望，新的战事又即将开启。
天汉二年（公元前99年），汉使贰师将军李广利将三万骑出酒泉，击右贤王于天山，匈奴大围贰师，几不得脱，幸得赵充国死力相助才得突围，但汉兵损失达十之六七。在李广利出师之前，李广利欲压制李陵（飞将军李广的孙子）的才能，准备让他专管后勤辎重，但李陵自然不愿意，向汉武帝叩头自请战，称：“臣所将屯边者，皆荆楚勇士奇才剑客也。”并立下“愿以少击众，步兵五千人涉单于庭”这样的豪言壮语。汉武帝嘉许之，于是李陵匆忙率领步卒五千，兵出居延（内蒙古额济纳旗）至浚稽山（乌兰巴托西北，鄂尔浑河西岸），与单于的三万骑兵相遇。匈奴兵见汉军少，蜂拥围攻之。陵搏战攻之，千弩俱发，应弦而倒。单于大惊，召左右地兵八万余骑攻李陵。由于连续作战，陵军士卒多数负伤，但士气未敢稍懈。次日再战，又斩首三千余级。单于面对如此强劲的对手且不知对手虚实，以为自己面对的是庞大的汉军精锐；而且此时李陵军已退至汉朝边塞不远，单于担心自己会中引敌深入之计，便准备撤兵。就在这时，李陵军一个军侯汉奸，因曾被其校尉所辱而投降匈奴，密告单于“陵军无后救，射矢且尽，独将军麾下及成安侯校各八百人为前行”。单于闻之大喜，加大攻势。连战八日，汉军且战且退，“匈奴遮狭绝道，陵食乏而救兵不到”，兵困马乏，弹尽粮绝。有军吏劝李陵还归被拒绝，称“吾不死，非壮士也”。豪气冲天！并下令乘夜让兵士各自逃亡，到了夜半，李陵与韩延年上马，壮士从者十余人。虏骑数千追之，韩延年战死。李陵被擒，因“无面目报陛下”而降匈奴。李陵未死而降的消息传至长安，汉武帝大怒，群臣皆罪陵。此时太史令司马迁为李陵辩解说：“陵事亲孝，与士信，常奋不顾身以殉国家之急。其素所蓄积也，有国士之风。今举事一不幸，全躯保妻子之臣随而谋其短，诚可痛也！且陵提步卒不满五千，深入戎马之地，抑数万之师，虏救死扶伤不暇，悉举引弓之民共攻围之。转斗千里，矢尽道穷，士张空拳，冒白刃，北首争死敌，得人之死力，虽古名将不过也。身虽陷败，然其所摧败亦足暴于天下。彼之不死，宜欲得当以报汉也。”并认为李陵之不死，必是“欲得当以报汉也”。然而汉武帝认为司马迁为诬罔，由此遭受了宫刑。待汉武帝冷静下来之后，对当初的行为也颇后悔，于是天汉四年（公元前97年），派李广利、路博德及韩说兵分三路进击匈奴，以图救出李陵。然而派出救李陵者要么是李陵死敌（李广利、路博德）、要么是无能惧死之辈（韩说），其结果自然可想而知，三军和匈奴未触即溃，却回报说“捕得生口，言李陵教单于为兵以备汉军，故臣无所得”，汉武帝震怒之下“族陵家，母弟妻子皆伏诛”。此后，李陵于匈奴郁郁而死。自李广以下，李氏家族均未得好终。
奉藩称臣神爵二年（公元前60年），虚闾权渠单于死，单于阏氏与其弟都隆奇谋，立与阏氏私通的右贤王屠耆堂为单于，是为握衍朐鞮单于。新单于继位后，利用与汉和亲的机会，大力排挤异己，尽杀虚闾权渠单于时刑未央等及虚闾权渠子弟近亲，任用任用颛渠阏氏弟都隆奇及自己子弟。虚闾权渠单于子稽侯珊既不得立，便亡归妻父乌禅幕处。握衍朐鞮单于暴虐杀伐，怨声载道，三年后，姑夕王与乌禅幕及左地贵人拥立稽侯珊，发左地兵四五万人，西击握衍朐鞮单于，未战，单于兵败走，握衍朐鞮单于自杀，呼韩邪单于稽侯珊立。呼韩邪单于归单于庭后不久，匈奴内讧，一分为五（呼韩邪单于、屠耆单于、呼揭单于、车犁单于、乌藉单于），为争夺单于位，相互攻战，造成“死者以万数，畜产大耗什八九，人民饥饿，相燔烧以求食”的惨状。五单于攻战数年，或降或败，最后呼韩邪单于取胜，正欲收拾残局之际，匈奴内乱又起，原屠耆单于从弟休旬王击杀自立为闰振单于，呼韩邪单于兄左贤王呼屠吾斯自立为郅支骨都侯单于。形成三足鼎立之势，后郅支单于火并闰振单于，进而进攻呼韩邪单于，呼韩邪单于兵败再次出走，郅支单于入居单于庭。
呼韩邪单于势单力薄，无法与郅支单于抗衡，进退为难之际，左伊秩訾王劝“称臣事汉，从汉求助”。称臣事汉，毕竟是关乎本族的大事，呼韩邪单于捏拿不准，决定听取诸大臣的意见。果然，在辩论中，形成了两种截然相反的意见，一种意见认为，“今兄弟争国，不在兄则在弟，虽死犹有威名，子孙常掌诸国……臣事于汉，卑辱先单于，为诸国所笑！虽如是而安，何以复长百蛮”，另一种意见则认为，“自且鞮侯单于以来，匈奴日削……未尝一日安也，今事汉则安存，不事则危亡”，最后呼韩邪单于决定奉藩称臣。公元前52年，呼韩邪部南迁至长城一带，并表示于次年朝汉，汉对呼韩邪的臣服表示热烈欢迎，据史书记载，在公元前51年举行的臣服大典中，仪式非常隆重，汉宣帝给呼韩邪单于颁发了黄金质“匈奴单于玺”，承认单于是匈奴族的最高首领，同时也确定了匈奴隶属于汉朝中央政府，为一个地方政权，汉天子与匈奴单于为君臣关系。但这种关系与传统的中央与地方不同，匈奴无须向中央政府纳赋，反之，中央政府在诸多方面应给予匈奴惠赠，匈奴的唯一义务便是在名义上向汉庭称臣、朝正。
郅支覆灭在呼韩邪奉藩称臣的同时，郅支单于害怕呼韩邪单于与汉勾结起来对自身形成威胁，于是也遣其子驹于利入汉为质，表示和亲。但呼韩邪在汉庭得宠，自己遭受冷落，这刺激了郅支单于，公元前45年，郅支单于要求汉庭放归质子，并杀害汉使谷吉。公元前44年，康居王为乌孙所困，欲联合郅支单于击乌孙。郅支单于遂引部到康居东部筑城而居，路上死亡甚众，仅余三千余人。郅支单于数击乌孙，又勒索大宛等国，令其每岁纳贡，四方蛮族都来投靠，与汉为敌。建昭三年（公元前36年），汉西域都护骑副都尉陈汤深虑郅支单于势力危及西汉对西域的控制，说服了都尉甘延寿，矫诏发西域诸步兵及戊己校尉屯田吏卒四万余人，至距郅支城三十余里止营。这时，陈汤、甘延寿巧用计谋稳住对方，对郅支单于遣使说汉出兵是因为得知单于曲居康居而愿归汉，故派都护将军来迎接单于与妻子；如此，双方使者多方传话，但郅支单于不予理睬。此时，汉军准备就绪，借我为单于远道而来，人畜疲劳，而单于不来相见，失客主之礼托词严加谴责，并于第三日，距城三里布阵。郅支单以为汉军不能久攻，便坚守城防，令数百人披甲守城，百余骑兵在城外往来，步兵百余夹城门列阵。汉军以弓、弩射郅支城下骑、步兵，使其骑、步兵退居城内。又以持盾者在前，持长兵器和弓、弩者在后，向城下进攻，仰射城上守军。当夜，匈奴骑兵数百欲出城反击，被汉军射杀。郅支单于亦被汉军射伤，诸阏氏多被射死。半夜，汉军攻入土城，郅支单于受重伤而死。至此，郅支部覆灭。
朔漠遗青冢：昭君出塞《咏怀古迹五首》（其三）
群山万壑赴荆门，生长明妃尚有村。
一去紫台连朔漠，独留青冢向黄昏。
画图省识春风面，环佩空归月夜魂。
千载琵琶作胡语，分明怨恨曲中论。
——杜甫
因郅支单于西迁康居，且呼韩邪力量渐强，请求北迁，公元前43年，汉元帝尊重呼韩邪的请求，同意其率部重归漠北。公元前33年，呼韩邪单于入朝至长安，汉元帝为加强汉匈之间的关系，将宫人王嫱（字昭君）嫁与呼韩邪单于，号为宁胡阏氏，汉元帝用年号“竟宁”，取自呼韩邪单于愿保边塞，边境得以安宁之意。自此，汉匈在君臣的关系上，又加上了一层亲戚关系，使汉匈得以友好相处。
王昭君相传是中国历史上的四大美人（西施、王昭君、貂蝉、杨玉环）之一，其事迹主要见于《汉书·匈奴传》、《后汉书·南匈奴传》等史籍。据史籍记载，王昭君为西汉南郡秭归（今湖北秭归）人，竟宁元年，年方17，被汉元帝昭选入宫。不谙世事的王昭君不懂皇帝幸召宫女的依据是根据画师的画像，当宫廷画师毛延寿给王昭君画像时，故意暗示王昭君应向其行贿，当画到王昭君的眼睛时，暗示画人的传神之笔在于点睛，而这一点值千金！王昭君不吃这一套，而且自恃美貌，反唇相讥。毛延寿便将本该点在眼睛上的丹青点到了脸上，而这一点却改变了王昭君一生的命运。时值呼韩邪单于入朝之年，汉元帝积极开展和亲外交，而王昭君久居宫中，从未得到皇帝的幸召，积怨颇深，当得知汉匈之间的联姻一事，便主动请缨。而汉元帝从画像中得知王昭君的容貌甚为不悦，便应允了王昭君的请求。当呼韩邪单于临别之日，王昭君现身，其容竦动左右，相比之下，日月无光。汉元帝大吃一惊，后悔不已，但为了不失信于人，只得忍痛割爱。关于昭君出塞的原因还有另一种说法，汉元帝是一位好色之徒，毛延寿见王昭君貌美非凡，为了使汉元帝勤于政事，避免君王从此不早朝的结果，便故意将王昭君丑化。如果此说可信，那毛延寿便是一位曲线救国的大忠臣。昭君出塞后，与呼韩邪单于生有一男伊屠智牙师，为右日逐王。建始二年呼韩邪单于死，雕陶莫皋继位，为复株累若鞮单于。根据匈奴风俗，王昭君当嫁给新单于为妻，王昭君不从，上书汉朝请求回宫，但此时汉成帝即位，诏令服从风俗，昭君无奈，嫁与复株累若鞮单于，生有二女，长女为须卜居次，小女为当于居次。昭君死，葬于匈奴，墓地在今归化城南三十里处，昭君墓旁树木常青，因此得“青冢”一称。
昭君出塞，恢复了汉匈间的和亲，结束了百余年来汉同匈奴之间的战争局面。王昭君以柔弱的女子之躯，完成了靖边的壮举，使汉匈和睦相处四十余年，其弃小家为大家的奉献精神得到后世的高度赞扬。张仲素诗云：“仙娥今下嫁，骄子自同和；剑戟归田尽，牛羊绕塞多。”崔涂亦赋诗《过昭君故宅》：“以色静胡尘，名还异众嫔。免劳征战力，无愧绮罗身。骨竟埋青冢，魂应怨画人。不堪逢旧宅，寥落对江滨。”对昭君和亲的功劳予以积极评价和高度赞赏。
硝烟再起呼韩邪死后，其后裔遵从他的遗嘱，与汉朝中央保持着和平友好关系。公元5年，王莽毒死汉平帝，立年仅两岁的孺子婴为皇太子，太皇太后命莽代天子朝政，称“假皇帝”或“摄皇帝”，初始元年（公元8年）王莽接受孺子婴禅让后称帝，改国号“新”。王莽新朝的建立，违反了宣、元帝时汉与匈奴的三项约定，首先，将宣帝颁给呼韩邪单于的金质“匈奴单于玺”索回，另发“新匈奴单于章”，蓄意压低单于的政治地位；其次，将“匈奴单于”之号改为“降奴服于”；其三，分封匈奴十五位单于，力图将匈奴居地分为十五部，强立呼韩邪子孙十五人为单于，借此分化、削弱匈奴的势力。这样逆行倒施的措施，激起了匈奴的强烈不满，尤其是分封十五位单于的阴谋被匈奴单于发觉，大怒，说道：“王莽非宣帝子孙，篡汉自立。我匈奴世代受大汉恩德，怎可以背信弃义呢！”进而率兵入侵云中，掳掠汉边民众，杀掉朔方、雁门关的太守，反击王莽。王莽调集大军出征匈奴，欲想一举荡灭，但匈奴采用运动战，四处迁徙，王莽军很难找到匈奴的踪迹；而且，大军到达边疆，军纪混乱，四处扰民，致使当地民众逃亡，繁荣的边疆变得荒无人烟；另外，大军出发，需要大量粮草军费，这加重了人们的负担，激起民愤，加剧了国内危机。此次征战一无所获。后王昭君的后裔劝匈奴单于与王莽和亲，王莽于是召回守边将士，但是匈奴依旧掳掠边境，王莽派使责问，匈奴单于诈回，掳掠边境者是乌桓和匈奴的混合强盗兵团，我尽力阻止但无能为力。王莽又不得不继续征发遣返的将士，如此来回又耗出一笔巨大的军费开支，进一步加剧了国内的财政危机。23年，王莽被起义的商人杜吴杀死，新莽政权结束。
匈奴分裂王莽唱罢，刘秀登场，于公元25年建立东汉王朝，中国历史演进到一个新的时期。从情理上讲，文韬武略的汉光武帝应能很好地处理汉匈关系，但是在东汉初期，汉匈关系没有得到多少改善，其主要原因在于匈奴一方，更具体地讲，是由于在东汉初期，汉匈之间的力量对比又发生了变化，由于西汉末年的农民起义，再加上清剿盘踞各地的割据势力，国内烽烟四起，导致东汉初期经济较为萧条、军事力量比较薄弱，无法对匈奴的侵扰在战略上采取积极主动反攻的行动；而匈奴则利用了中原的动乱时机，社会生产得以恢复和发展，并控制了西域各族，整体力量已很强盛。针对这种实情，汉光武帝不得不委曲求全，遣使赠送匈奴金币以通旧好，缓和与匈奴的关系，但匈奴不以为足，仍不断南侵，挑起边乱。
但是好景不长，天灾人祸突降匈奴。公元35年左右，匈奴一连遭受连年旱灾，致使寸草不生，赤地千里，大批人畜死亡，国力大衰；祸不单行，公元48年，匈奴南部八个大部落另行推举一位亲王比当单于，比为呼韩邪单于的孙子，因称呼韩邪二世单于。匈奴再度分裂为南、北两部。南匈奴请求内附，“原永为藩蔽，捍御北虏”，东汉政府按西汉时接待呼韩邪单于臣藩于汉的旧例，颁给金玺，赐予财物、谷米、牛羊。汉与南匈奴的关系稳定下来，但也大大增加了东汉政府的财政负担，每年用于南匈奴的费用高达1.9亿之巨。
北匈奴覆灭在南匈奴臣服东汉之时，北匈奴为挑拨汉与南匈奴的关系，也请求与汉和亲，但遭到拒绝。北匈奴心有不甘，不断南下突袭，入侵东汉渔阳至河西走廊北部边塞，使北方沿边郡县，白天都得紧闭城门。此时距东汉建国已有近半个世纪，东汉的经济、军事实力得到恢复与发展，国力强盛，由此开始准备对北匈奴的反击。
永平十六年（公元73年），汉明帝派大将窦固大军出酒泉（甘肃酒泉）西进，直到天山，占领北匈奴汗国最肥沃的耕地之——伊吾庐城（今新疆哈密），留兵屯垦。另一位大将耿恭出张掖（甘肃张掖）北进，深入三百公里，直到三木楼山（蒙古王则克山），北匈奴坚壁清野，向后撤退，没有受到重大创伤。75年，汉明帝死，再加上中原大旱，人民不堪重负，汉军罢兵回师。
章和元年（公元87年），北匈奴被鲜卑部落（内蒙古西辽河上游）所破，单优留单于被杀，北匈奴乱，五十八部二十八万人降汉。
永元元年（公元89年），汉派车骑将军窦宪、征西将军耿秉及南匈奴休兰尸逐侯单于共四万余骑，兵分三路出击，三路大军于涿邪山（今蒙古阿尔泰山）会师，然后向北挺进，在稽落山（今蒙古国西北部）与北匈奴主力遭遇。此战，汉军大获全胜，单于逃亡，杀俘一万三千人，八十一个部二十余万人投降。窦宪和耿秉同登燕然山（今蒙古国杭爱山），刻石纪功而还。公元91年，窦宪再派耿夔等率兵出居延塞，在金微山大破北单于，斩首五千余级，单于率残部西遁。北单于遁逃无信，其弟于除鞬自立为单于，请降于汉。次年，汉和帝授予于除鞬单于玺；公元93年，汉杀于除鞬单于。至此，北匈奴消亡。汉军击败北匈奴后，汉复设西域都护，保护丝绸之路及维系与西域各族的友好关系。
南匈奴在北匈奴灭亡之后，仍继续存在了一百余年。公元216年，南匈奴单于呼厨泉被曹操强行留魏，并下令将匈奴分为五部，选汉人为司马以都督，直属中央政府，撤销单于名号。至此，立国四百余年的庞大国度，终告灭亡。
综观秦汉与匈奴的民族关系，战争与和亲是为主流，交替进行。但不管哪种民族关系，对双方之间的经济、文化交流均产生了积极的影响，加强了相互间的民族认同。如匈奴的生活方式由游牧转变为农耕，基本上是受汉人影响；匈奴的骡、驴、骆驼大量入汉，一些珍贵的畜种、养马技术也传入中原，对汉人的生产、生活、军事等影响深远。在文化上，由于频繁的交往，匈奴人民对中原文化产生了爱慕情绪，“匈奴自单于以下皆亲汉”，而中原对匈奴文化也渐趋了解，增加了双方间的文化认同，为中华民族共同体的建构作出了重要贡献。
两汉与西域西域作为一个地理概念，是两汉对西北地区的称谓，其地理范围有狭义和广义之分，狭义的西域是指玉门关、阳关以西，葱岭以东，昆仑山以北，巴尔喀什湖以南，即今天巴尔喀什湖以东、新疆以南的广大地区（本文所述主要指此）；而广义上的西域则是指除新疆外凡是通过狭义西域所能到达的地区，包括中亚、印度、伊朗等地区。西汉初年，西域分布有三十六国，大者不逾十万人，小者仅有六七百人。由于处于戈壁沙滩上，水是其生存的珍稀资源，生活方式既有从事农业生产的定居生活，也有逐水草而徙的游牧生活。西汉末年，西域国家进一步分化，达到五十余个。两汉与西域诸国的交往，多是因为与匈奴的战争而发生。可以说，汉匈战争是促使两汉与西域相互往来的催化剂。
张骞出使西域第一次出使汉武帝即位，俱事准备妥当，准备反击匈奴。为了联合力量，孤立匈奴，汉武帝欲联合西域诸国，而大月氏成为汉朝的首选。公元前5至前2世纪初，月氏人游牧于河西走廊西部张掖至敦煌一带，势力强大，为匈奴劲敌。公元前177至前176年，匈奴冒顿单于遣右贤王大败月氏；公元前174年，匈奴老上单于又大败月氏，杀其王，以其头颅骨为饮器。月氏分化，大多数部众西迁至伊犁河流域及伊塞克湖附近，称为大月氏；而留在河西走廊的小部分残众号称小月氏。月氏成为匈奴的死敌，有不共戴天之仇，有共同的国恨家仇。汉武帝便派遣张骞出使大月氏，希望与其联合，东西夹击匈奴，以便让大月氏胜利后回归河西故里。建元三年（公元前138年），汉武帝派张骞率团100余人正式出发，但匈奴单于知道了张骞西行的目，在途中将使团拦截，并将他们化整为零，分散放羊牧马，严加管制。为了看管并诱降张骞，匈奴以女嫁与张骞。但张骞忠贞不屈，在匈奴待了11年，待匈奴的看管稍有松懈，便和他的贴身随从甘父伺机而逃，继续西行。但由于出逃仓促，没有准备干粮和饮水，一路干渴难耐，幸亏甘父箭法高超，常射得一些飞禽走兽，才逃过死亡威胁。历尽千辛万苦之后，来到大宛国（今中亚费尔干纳盆地），得到大宛国王的热情接待。在大宛王的帮助下，张骞到达康居（今巴尔喀什湖和咸海之间），并成功抵达最终目的地大月氏。张骞本以为出使之目的即将实现，但事与愿违，在软禁的十多年间，大月氏发生了很大变化，在伊犁河畔受到匈奴支持的乌孙国攻击，又一次向西远徙，被迫迁到阿姆河畔。自从大月氏迁到阿姆河，不仅用武力臣服了大夏，还由于这里土地肥沃，逐渐由游牧生活改为农业定居生活。一则生活安居乐业，二则居住地与匈奴相隔遥远，因此无意东还再与匈奴为敌。张骞在大月氏逗留了一年有余，没有说服大月氏，只得归国。东归途中，张骞被匈奴再次扣留，次年（公元前126年）借匈奴内乱又得以成功脱逃，回到长安。
此次出使历尽艰险，最终回到长安的只有张骞和堂邑父二人（张骞的匈奴妻子也随同回到长安），虽没有达到初衷，但对西域大国的地理、政治、社会、文化、物产、风俗等有了较详细的了解，为日后的出使、军事进攻、开辟通往中亚的交通要道等提供了宝贵资料，张骞也因此被拜为太中大夫，并因“知水草处，军得以不乏”，后随卫青出征匈奴立功，受封为“博望侯”。
第二次出使张骞在第一次出使中得知乌孙在匈奴的帮助下攻击大月氏后，大月氏西迁，乌孙则迁到大月氏故地伊犁河畔，但乌孙不肯朝会匈奴，“为其所攻”，被匈奴羁縻。为断匈奴右臂，汉武帝决定利用乌、匈之间的矛盾，争取乌孙，共击匈奴。公元前119年，拜张骞为中郎将，率领300人组成的使团，每人备两匹马，万头牛羊，千巨万金币帛出使乌孙。使团到达乌孙后进行游说，但乌孙王年老，又因其国邻近匈奴，受匈奴严重威胁，不敢与汉联合，怕日后针对匈奴的攻击，汉军远水不能解近渴。张骞见游说乌孙无望，便又派副使出使大宛、康居、大月氏、大夏、安息（波斯）、身毒（今印度）等国。公元前115年，乌孙派使者数十人陪同张骞回到长安，而其他副使也由各国使臣陪同相继返汉。张骞回国后，被拜为大行令，第二年去世。
张骞不畏艰险，两次出使西域，沟通了亚洲内陆交通要道，与西欧诸国正式开始了友好往来，开拓了丝绸之路，促进了东西经济、文化的交流，堪称中国走向世界的第一人。
建立西域都护张骞去世后，汉朝加大对西域的经营力度，每岁中派出的使者多则十余批，少者五六批。公元前105年，乌孙王以良马千匹聘汉女，汉武帝应允，将江都公主细君嫁给乌孙王，为右夫人；细君死后，汉又于公元前101年将楚王戊孙女解忧公主续嫁。解忧的侍者冯镣作为公主使者常持汉节行赏赐于诸国，被尊称为冯夫人，由于她50年的活动，巩固和发展了汉同乌孙的关系。伴随着使团的往来和与乌孙和谐的关系，西汉对西域的情形越来越清楚。太初元年（公元前104年），汉武帝对大宛发动大规模的战争。其起因是，汉武帝对汗血宝马情有独钟，便派出使团，带着一具用纯金制作的马前去大宛国，希望换回大宛汗血马的种马。大宛国王基于多方面的考虑，不肯以汗血马换汉朝的金马。不巧的是，汉使在归途中，金马在大宛国境内被劫，汉使被杀。汉武帝大怒，宣称“敢犯强汉者，虽远必诛”，遂作出武力夺取汗血宝马的决定。他任命李广利为贰师将军，发属国六千骑，郡国恶少年数万人，伐宛。李广利率兵西进，但沿途诸部各坚城守，不肯给食，数万人行军数千里到达大宛边境城市郁成时，其众不过数千。与大宛交战不利，未能攻下大宛国，只得掉头而还，退回敦煌，回来时人马只剩下十之一二，损失惨重。穷兵黩武、不肯认输的汉武帝于公元前102年，又对大宛采取了更大规模的军事行动，再次命李广利率军远征，带兵六万人出击。达到大宛城时，汉军只剩下三万人。汉军先断大宛水源，围攻达四十余天，而此时大宛国发生政变，大宛贵人杀大宛王毋寡，将其人头奉献给李广利，并说：“如果汉军停止攻打，我将贡奉出所有的宝马，并给军士提供食物；如果不听，我将杀尽所有的宝马，而且康居的救兵将至，何去何从，请你定夺。”李广利召集诸将商议，认为毋寡已杀，而且如果康居救兵果真到达，汉军必败，于是许宛之约。之后，汉军选得良马数十匹，中等以下公母马三千匹，满载而归，但经过长途跋涉，到达玉门关时仅剩下汗血马一千多匹。经此一役，西域南道诸国多倾向于汉，汉武帝在乌垒城（今新疆轮台县东北小野云沟附近）设置使者校尉。至公元前60年，西汉又一步一步地控制了西域北道。同年，汉宣帝命郑吉改使者校尉为西域都护（官秩二千石，相当内地郡守），郑吉为首位西域都护，仍驻守在乌垒城。西域都护的设置，是汉朝在葱岭以东，今巴尔喀什湖以南的广大地区正式设置行政机构的开端，同时，也加速了匈奴的臣服和消除郅支单于的进程。
北方丝绸之路西域都护的设置，有效地加强了西汉王朝对西域地区的管理。西域的开通，促进了中国与中亚、西亚直至地中海沿岸的经济、文化联系。当时，形成两条国际大通道，即著名的丝绸之路，南路从长安出发，经河西走廊，至敦煌，出阳关，经鄯善（今罗布淖尔附近）、于阗（今和田市）、莎车，逾葱岭（今帕米尔高原），至大月氏（今阿富汗境内）、安息（今伊朗）和条支（今伊拉克），直达大秦（即罗马古帝国）；北路从长安出发，经河西走廊，至敦煌，出玉门关，经车师前国，过吐鲁番、龟兹（今库车县）、疏勒（今喀什市），逾葱岭，到大宛、康居、奄蔡，再一直往西，抵达地中海沿岸地区。这条中西文化交流的大动脉、人类文明的运河，在西汉时并未称为“丝绸之路”，史书中多记作“西域南道”、“西域中道”、“新北道”等，这一带有诗意、浪漫的名字，源于德国著名地理学家李希霍芬，其在19世纪六七十年代对中国和远东作了详尽考察，并完成了5卷本巨著《中国》，书中首次将中国经西域与希腊、罗马的交通线路命名为“丝绸之路”。从此，这一美名誉满全球。
丝绸之路虽以运输丝绸为主，但对东西经济、文化的交流影响深远，西域的核桃、葡萄、石榴、蚕豆、香料、苜蓿等十几种植物引进中原，大宛的汗血宝马在中原得以繁衍，龟兹乐曲和胡琴等乐器丰富了汉族人民的文化生活；中原的蚕丝、丝织品、铁器、漆器大量地传入西域，铸铁和凿井技术也得以西传，对促进人类文明的共同发展作出了巨大贡献。
西域都护瘫痪王莽篡位，借复古旗号，肆意更改民族政策，逆行倒施，激起了西域各国的反抗。新莽天凤三年（公元16年），王莽派五威将王骏、西域都护李崇入西域。焉耆诈降而聚兵自备，王骏等出师，焉耆伏兵狙杀，姑墨、危须等部反水助攻，新朝军队全军覆灭，李崇收集逃兵退返龟兹。至此，西域都护完全瘫痪。匈奴则乘虚而入，控制了各国。
西域都护重置随着西域都护的瘫痪，匈奴“略有西域”，“敛税重刻，诸国不堪命”。东汉初年，各国纷纷致书东汉王朝要求恢复“都护”管辖。南道上的莎车国因与汉关系密切，且距匈奴较远，便联合其他国家抵抗匈奴，并救出了原西域都护的吏卒和家属一千余人。汉光武帝刘秀因莎车王的功劳，立莎车王康为汉“西域大都尉”，节制西域其他五十余国。尔后不久，莎车王康死，其弟代立，对其他国家横征暴敛，激起公愤，于是鄯善、车师、焉耆等国又派人到洛阳上书“请立都护”，光武帝刘秀因“天下初定”、“国立薄弱”为由，没有允诺，并回书说：“如诸国力不从心，东西南北自在也。”于是鄯善、车师、龟兹等国因得不到汉朝的庇护，被迫“复附匈奴”。
随着东汉经济、军事实力的恢复与发展，反击匈奴之战也提上议事日程。永平十六年（公元73年），汉明帝命窦固北征匈奴，取伊吾庐地（今新疆哈密地区），置宜禾都尉。翌年于阗诸国派人到洛阳请设都护，于是这年，东汉重设西域都护，仍驻在乌垒城，断绝了50年的西域得以与内地复通。
投笔从戎的班超窦固为了抵抗匈奴，想沿用汉武帝的办法，派人联络西域各国共同对付匈奴，于是派班超担任使者出使西域。班超家贫，依靠抄写官佣书为生，尝辍业投笔感叹：“大丈夫无它志略，犹当效傅介子、张骞立功异域，以取封侯，安能久事笔研间乎？”公元73年，班超率团36人出发。班超先到鄯善，起初，鄯善王对班超等人礼仪备至，后突然改变态度，冷漠无比。班超凭直觉有匈奴使者到来。于是，班超便把接待他们的侍者找来，出其不意地问他：“匈奴使来数日，今安在乎？”侍者仓促间难以置词，只好照实说出。班超立即召集部下，说：“不入虎穴，不得虎子。当今之计，独有因夜以火攻虏，使彼不知我多少，必大震怖，可殄尽也。灭此虏，则鄯善破胆，功成事立矣。”部下一致同意。待天刚黑，班超率领将士直奔匈奴使者驻地，命令十个人拿着鼓藏在敌人驻地，以火为号，见火敲鼓并大声呐喊，其他人则埋伏在门两边。安排妥当，班超便顺风纵火，匈奴使者乱作一团，班超亲手搏杀了3个匈奴人，其余的全部被班超部杀死或葬身火海。第二天，班超请来鄯善王，出示匈奴使者首级，鄯善王大惊失色并表示愿意归附汉朝，同意将王子送往汉朝作为质子。
不久，班超使团到达于阗（今新疆和田）。当时，匈奴派使者监护于阗，控制该国大权。于阗王对班超不侍礼节，并听从巫师的意见向班超讨要送给班超的一匹良马。班超痛快地答应了于阗王的要求并要巫师来牵马，待神巫到来，班超一举将其杀死，还首级于阗王，并晓以利害。于阗王颇为惶恐，当即下令杀死匈奴使者，归附汉王朝。
此时的疏勒国被匈奴支持的龟兹国攻破，龟兹人兜题立为疏勒王。班超使团向疏勒国进发，行至兜题居住不远的地方，派田虑去招降兜题。田虑只身前往，兜题见其孤身一人，根本没有投降的意思。田虑出其不意，劫持了兜题，快马加鞭回班超处复命。班超当即集中疏勒全部文武官员，宣布另立被杀死的疏勒国王君侄儿为国王。疏勒文武大臣本来就对龟兹国不满，立即呼应。班超说服大家之后释放了兜题，疏勒得以平定并附汉。
至此，班超基本控制了南道，但匈奴与北道的焉耆、龟兹等国攻杀西域都护陈睦，控制了西域北道。而此时汉明帝去世，公元76年汉章帝即位。章帝因担心班超独处边陲，难以支撑，便下诏命其回国。消息传来，疏勒、于阗国举国悲哀，担忧日后的处境，在王侯百姓的苦苦挽留之下，班超上疏朝廷，决心留下，重返疏勒。汉章帝应允，并派徐干带领一千人增援班超。
汉章帝建初三年（公元78年），班超率疏勒等国士兵一万多人，进攻姑墨，斩首七百级，孤立了龟兹。此时的莎车国仍被匈奴控制，莎车以为汉兵不至，于是降于龟兹。公元89年，班超调发于阗等国士兵二万多人进攻莎车，斩首五千余级，莎车国投降，又全部控制了西域南道。
公元87年，大月氏贵霜国王以曾助汉进攻车师有功为由，遣使到班超驻地，要求娶汉朝公主为妻，班超断然拒绝，大月氏贵霜王国由此与汉结怨。永元二年（公元90年），大月氏副王谢率兵七万攻打班超，班超利用远师缺粮的战机，伏兵击杀其派往龟兹求粮草的使者。谢进退无路，军队疲惫，只得向班超请罪，班超放其回国，大月氏于是复与汉和好。
公元91年，北道的龟兹降于匈奴。于是东汉以班超为西域都护，驻龟兹。
六年94年，班超调发龟兹、鄯善等八国七万人，进攻焉耆。焉耆王广便派左将北鞬支送来牛、酒，迎接班超。班超回赠北鞬支丰厚礼物。焉耆王广见北鞬支平安无事，就亲自在尉犁迎接班超。班超设下鸿门宴，声言届时将厚加赏赐。焉耆王广、尉犁王泛及北鞬支等三十多人信以为真，一起到会。宴会开始，大家坐定，班超突然变了脸色，喝令武士把广、泛等一举拿下，并在当年陈睦所驻的故城，把他们全部斩杀，传首京师。又纵兵抢掠，斩首五千余级，擒获一万五千人、马畜牛羊三十余万头。接着班超另立元孟为焉耆国王。至此，西域五十多个国家都摆脱了匈奴的控制，归附了汉王朝，纳于都护的管辖之下。
班超自公元73年出使西域至公元102年返回洛阳，经营西域30年，使被匈奴切断了的丝绸之路得以恢复发展，在巩固我国西部边疆，促进多民族国家发展及中西文化交流方面贡献卓越。
罢西域都护永元十四年（公元102年）班超自西域回洛阳后，继任都护者不胜其职，西域诸国叛乱。永初元年（公元107年），汉安帝罢西域都护。匈奴乘机收属诸国，控制西域。延光二年（公元123年），汉派班超子班勇为西域长史，龟兹、疏勒、于阗、莎车诸国随即来归附，东汉与西域中断了的统辖关系又得以恢复。东汉时，西域三通三绝，至班勇以长史重平西域后，遂不复绝。从此，西域一直是东汉的一部分。
秦汉时期，尤其汉代中央王朝与西南夷交往密切，汉武帝封夜郎侯为王，赐予夜郎王金印；元封二年，赐滇王尝羌“滇王王印，复长其民”，设益州郡。1956年，云南考古工作者在晋宁石寨山发掘出了举世之宝“滇王之印”，是为见证。宣帝地节元年（公元前69年），汉在哀牢地区设置哀牢（今云南盈江东）、博南（今云南永平南）二县，并于同年在今保山置永昌郡。为加强对东南地区百越的控制，早在公元前214年，秦始皇就设立了岭南三郡，公元前111年汉武帝击灭南越后，在南越旧地设立儋耳（郡治在今海南儋县西北）、珠崖（郡治在今海南海口西南）、南海（郡治在今广州）、苍梧（郡治在今广西梧州）、郁林（郡治在今广西桂平西）、合浦（郡治在今广西合浦东北）、交趾（郡治在今越南河内西北）、九真（郡治在今越南清化西北）、日南（郡治在今越南广治西北）九郡，对南越地区一直实行着有效的直接管理。此外，秦汉王朝降服蛮族，对羌族恩威并用，分封乌桓，赐印鲜卑。周边地区被逐步纳入中央王朝的管辖之内，其政治、经济、文化不断发展，对汉民族的向心力也逐步增强，统一的多民族国家得到进一步发展，强大的秦汉大一统帝国屹立于世。
