本书在总结、介绍国内外胆道肿瘤方面的新理论、新观点和新术式的基础上，结合作者自己的临床经验和体会，就胆道癌根治术涉及的肝切除术、高位胆肠吻合术、肝门部胆管癌和中下段胆管癌进行了深入论述，对胆道癌的手术范围，淋巴结清扫要求做了详细的说明，充分反映了胆道肿瘤外科国内外的新进展。
（第八节）梗阻性黄疸的诊断和治疗
一、前沿学术综述
梗阻性黄疸是临床常见的病症，是因胆管机械性梗阻导致胆汁淤滞，胆红素泛溢入血所引起的。
1.梗阻性黄疸时肝脏损害机制
（1）能量代谢紊乱：高胆盐和胆红素血症可导致肝脏能量代谢障碍，由于能量代谢障碍，ATP含量下降，导致肝细胞内外钙离子重新分布，即钙离子内流，细胞内钙离子超载，引起肝细胞损伤。
（2）内毒素血症导致肝细胞受损：其机制是：（1）血浆内毒素直接干扰肝细胞的能量代谢；（2）血浆内毒素促使枯否细胞、内皮细胞与中性粒细胞等释放白三烯、肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素、一氧化氮等。其中TNFα、一氧化氮等具有直接的肝细胞毒性作用。
（3）肝脏有效供血不足：梗阻性黄疸时，全肝血流减少，肝内胆管扩张压迫门静脉分支，使门静脉血流减少，同时门静脉、下腔静脉侧支分流，使门静脉血流进一步减少，肝组织受压，小叶内血流淤滞，肝组织血流障碍。
（4）肝细胞凋亡：梗阻性黄疸导致肝细胞凋亡的机制是：（1）胆盐的毒性作用，胆道梗阻后胆汁逆流入血，胆汁酸、胆红素升高可诱发细胞凋亡；（2）细胞因子与凋亡：梗阻性黄疸时产生肠源性内毒素血症，内毒素可直接引发凋亡。
（5）肝细胞钙稳态失调：生理条件下，肝细胞内外存在巨大钙离子浓度差，这依赖于肝细胞具有强大和精确的钙离子调节系统来维持稳态。病理条件下，钙离子向组织和细胞内转移，造成肝细胞损伤。钙离子超载引起肝细胞损害的机制可能是：（1）聚集在细胞内的钙离子被线粒体大量摄取，线粒体内游离钙增加，钙离子刺激线粒体的氧化反应产物产生，导致线粒体通透性转变的孔开放，线粒体去极化，ATP丢失及细胞死亡；（2）钙离子超载使钙敏蛋白水解酶活性增高，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增加，损伤肝细胞；（3）枯否细胞被激活，释放大量毒性递质而参与或介导肝损伤；（4）内皮细胞因钙离子超载而导致肝内微循环阻力增大，使再灌流量降低。
2.梗阻性黄疸时肾损害机制
（1）内毒素血症：内毒素是革兰阴性杆菌细胞外壁的一种对热稳定性的多糖，其毒性成分为类脂A。内毒素通过与巨噬细胞、单核细胞表面的受体直接结合或者通过脂多糖结合蛋白复合物与巨噬细胞表面CD14受体结合，刺激巨噬细胞、单核细胞产生大量炎性介质。
炎性介质除具有直接的肾毒性外，还影响到梗阻性黄疸肾脏血流动力学的稳定，加重肾脏低灌流。研究表明，梗阻性黄疸内毒素血症与肾小球滤过率下降及肾小管浓缩功能异常有密切关系。
（2）血容量的减少：研究的结果表明，胆道梗阻1周后体液有明显丢失，且梗阻性黄疸内生肌酐清除率下降的程度与体液丢失量有关。有人认为，梗阻性黄疸血容量的减少是引起梗阻性黄疸术后急性肾功能衰竭发生的主要原因。目前认为梗阻性黄疸体液量的变化与心钠素代谢紊乱有关，研究发现梗阻性黄疸时血浆心钠素水平明显升高并伴有醛固酮、肾素活性的增强，后者的变化是继发于心钠素分泌增多的代偿性反应，但也有不同意见。
（3）肾脏血流动力学的变化：目前认为梗阻性黄疸肾脏血流动力学发生明显变化与内皮素、一氧化氮、前列腺素、血栓素、氧自由基、细胞因子等炎性介质以及毛细血管内凝血等因素有关。梗阻性黄疸肾脏的血流动力学改变引起肾内血流重新分布，并加重肾缺血尤其是皮质部位的血供。
（4）胆红素及胆酸毒性：在临床工作中人们已注意到高胆红素血症与梗阻性黄疸术后急性肾功能衰竭的发生有关，可能与胆红素抑制线粒体的氧化磷酸化过程有关，但也有相反观点的报道。目前对胆酸的毒性尚有争议。
3.梗阻性黄疸时内毒素血症发生机制
（1）内毒素产生增多：梗阻性黄疸时胆汁的肠肝循环量减少，胆汁对肠内细菌的抑制作用减弱，同时分泌型IgA减少，使得肠内细菌过度繁殖，内毒素产生释放增多，以致大量内毒素被吸收进入门静脉。
（2）内毒素吸收增多：梗阻性黄疸时肠道黏膜的上皮细胞、细胞间的紧密连接构成的机械屏障受损，肠黏膜发生了明显的病理改变。
这些病变造成肠道生物屏障和机械屏障受损，肠道化学、免疫屏障功能下降，导致内毒素吸收增加。而内毒素血症又进一步引起机体免疫抑制和胃肠黏膜损伤，从而造成恶性循环。
（3）清除内毒素能力障碍：梗阻性黄疸时除肝脏屏障功能破坏外，全身免疫功能亦发生变化，如T淋巴细胞、B淋巴细胞功能明显受损，不能有效地清除血中的细菌和内毒素，从而使内毒素血症持续存在。
4.梗阻性黄疸时免疫系统机能下降的原因
（1）肝内网状内皮系统Kupffer细胞吞噬、清除细菌的能力下降：在动物实验中，用结扎胆总管的方法证实，3周后网状内皮系统的清除力下降。同时有人在体外证实，胆碱对枯否细胞有抑制作用。Katz等将内毒素给鼠腹腔注射，导致其正常的网状内皮系统功能抑制。
（2）梗阻性黄疸影响T淋巴细胞的数量和功能：研究发现，梗阻性黄疸时，不仅淋巴细胞对丝裂原反应下降，而且T淋巴细胞总数减少、NK细胞百分比低下。这些都支持很多学者提出的T细胞网络调节紊乱所致免疫缺陷的观点。一些学者认为这是因为梗阻性黄疸时血液中存在T细胞抑制因子，并推测α 球蛋白、胆盐、胆红素或其他尚未认识的物质起这种体液因子的作用。
5.梗阻性黄疸时消化道出血的原因
（1）肠道胆盐缺乏导致脂溶性维生素吸收障碍，从而导致凝血因子及凝血酶合成不足。凝血机能障碍是造成胃肠道出血的一个因素。
（2）由于内毒素的作用，腹腔脏器的小血管收缩显著，导致胃肠道血运减少、局部缺血、组织灌流不良、黏膜糜烂。同时，内毒素可破坏血小板结构，致组胺、5HT等血管活性物质增高，使血管通透性升高。并且高胆红素血症使肝脏的枯否细胞功能下降，降低了肝脏清除内毒素的能力。因而内毒素对发生消化道出血起了促进作用。
二、临床问题
1.如何选择梗阻性黄疸的影像学诊断方法
目前，对梗阻性黄疸的影像学诊断方法主要有B超、CT、ERCP及MRCP。在临床上，B超因其具有简单方便、无创伤、可反复检查、对病变有较高的显示率，而在阻塞性黄疸的诊断中得到公认，可列为首选方法。然而，B超对相当一部分的病例诊断困难，这样就要进一步检查。近年来，对胆道疾病的诊断一个重大进展是MRCP检查，该方法是Wallner（1991）首先用于临床诊断胆胰系统疾病的一项最新技术，近年国内已较广泛地应用于临床。MRCP检查的主要优点是：不需造影剂即能较好地反映胆胰系统解剖关系和病理变化的全貌，获得不亚于PTC、ERCP的胆胰管显影图像，尤其它具有三维成像、无创性、安全简便、诊断准确率高等优点，较CT、ERCP提供更多的对诊断有价值的参考资料，同时它结合MRI可提高对肝内肿瘤的确诊率，有助于制定合理的手术方案，适用于各类病人，特别是在ERCP检查失败的病例，MRCP是最好的选择。
文献认为，MRCP对良恶性胰胆疾病鉴别诊断的敏感性、特异性和准确率分别是81%、92%和87%，与ERCP无统计学差异。当然，MRCP缺陷在于空间分辨率不及直接胆道造影，难以区分高度狭窄与完全梗阻，对壶腹区病变的定性诊断，轻度扩张的胆道显示率不及ERCP，对肝内胆管结石的显示率不及CT或B超，且金属异物不宜行MRCP，肠道明显积气影响MRCP图像的质量，目前其检查费用较高，临床使用受到限制。
CT检查对梗阻性黄疸显示也较准确，图像上出现扩张的肝内外胆管同时可显示占位性病灶，并对周围组织也有较好的显示，若为恶性肿瘤可了解有无转移。但由于其一般只能提供横断面影像，缺乏胆道影像的连续性，且确诊率只有80%，对肝内肿瘤的诊断需采用造影增强，故对胆道内较小的占位显示不如PTC或ERCP更为确切，更不如MRCP优越。ERCP检查能直接使胆道全貌清晰显像，并能在内镜下对十二指肠乳头区黏膜直接观察和切取活组织病检，对胆道内较小的占位及形态特征，由于造影剂的衬托可清晰显示，并能置管引流防止检查后继发感染，或置入永久性内支架引流等措施达到检查同时行治疗的目的，这些都是MRCP等检查所不能替代的优点，其定位准确率可达93.5%—100%，定性准确率可达80.6%—93.8%。但当胆道完全梗阻时，只能显示梗阻以下的胆道，对手术治疗有参考价值的病变段的范围难以显示，并有3%—5%的如胰腺炎、消化道穿孔、出血、逆行感染等多种并发症和0.2%—1.0%的病死率。对胃肠改道病人多不能成功，某些病例不能耐受此检查，临床应用要注意适应证选择。
MRCP与ERCP都有各自的优缺点和各自的检查适应证，此两种检查应该是相互补充，相互完善，正确选择，不能相互取代，配合应用将对梗阻性黄疸的诊断与治疗发挥其更大的作用。总之，对于梗阻性黄疸病人的影像学检查选择应遵循先选简单、无创、经济的方法，必要时再有针对性地进一步检查。
2.梗阻性黄疸病人应进行哪些必要的术前准备
由于梗阻性黄疸不仅可引起肝脏损害，同时对全身也造成严重损害，并影响手术治疗效果，术前血胆红素越高，持续的时间越长，术后恢复便越慢，其并发症和病死率也越高，因此，术前准备至关重要，尤其是重度黄疸病人。
（1）术前肝功能的评估及保护：术前肝功能的评估除了按照常规肝功能检测结果进行Child pugh分级评估外，还要进行肝的储备功能的评估检查，目前常用的有：（1）吲哚氰绿排泄试验；（2）葡萄糖耐受试验；（3）氧化还原负荷试验。3项检查中任何一项异常均提示肝脏储备功能差，不能耐受手术。术前如果病情允许应进行护肝治疗。
（2）凝血机制的改善：梗阻性黄疸病人大多存在凝血机制障碍，特别是黄疸深且时间长的病人，入院后应及早补充维生素K，同时并根据病人的具体情况输FFP、凝血因子、冷沉淀和血小板等以改善凝血机制障碍。
（3）术前抗生素的应用：梗阻性黄疸病人即使未并发感染，但胆汁培养的阳性率高，加之梗阻性黄疸可引起免疫功能低下，术后发生局部或全身感染的机会增多，因此，目前多主张预防性应用抗生素，一般选用头孢菌素和甲硝唑。
（4）改善营养状况：30%—60%的梗阻性黄疸病人可能有营养不良。营养不良的病人术后易发生切口裂开、愈合不良、感染率增加、胃肠道排空延缓、恢复缓慢等并发症。多数学者认为营养不良是梗阻性黄疸病人术后并发症发生率及病死率增高的重要原因之一。因此，对那些术前已有营养不良的病人，如果病情允许，术前应给予营养支持。一般认为应在7—14天；时间过短，营养支持达不到效果。同时优先选择肠内营养，以保持肠黏膜细胞结构和功能的完整，减少肠道细菌移位，必要时再加用周围静脉营养；只能采用TPN时，应限制糖和脂肪的用量。同时应注意补充白蛋白，力争白蛋白大于35g/L。
3.梗阻性黄疸病人术前需要减黄吗梗阻性黄疸病人术前是否需要减黄是近30年来一直存在争议的问题，特别是中低位胆道梗阻。自1978年Nokayama报道术前应用经皮胆道引流（PTCD）进行术前减黄可使手术病死率从28%降至8%后，曾掀起一股术前应用PTCD减黄的热潮，但20世纪80年代中期，随着临床资料的积累，欧美学者对此提出质疑，他们通过大宗回顾性病例对照研究证实术前减黄与否对术后并发症的发生率和死亡率无显著差异，同时，虽然各种非手术的减黄术创伤小，但其并发症多，且通常较为严重（如严重的胆道感染、胆汁性腹膜炎），增加了治疗全过程中的风险，延长了住院时间，增加了经济负担，而由此产生的弊端可能中和了其对患者所产生的有益作用。因此PTCD的最早倡导者Takada从循证医学的角度总结认为，对于可手术切除的低位胆道梗阻不需要进行常规术前胆道引流。国内目前意见尚不统一，如北京协和医院对高危病人，尤其是可能行大范围切除术的患者仍常规术前减黄两周，特别是近两年来对低位梗阻行十二指肠镜下内支架引流术和PTCD内引流术的开展，他们认为术前应用这项技术有以下优点：（1）使胆汁进入肠道，恢复胆肠循环，更加符合生理，使患者的消化吸收功能得到改善，有利于患者营养状态的恢复；（2）胆盐及大量分泌性免疫球蛋白（IgA）可随胆汁进入肠道，能够灭活、分解或中和肠道内内毒素，减轻梗阻性黄疸时内毒素血症；（3）可有效减少体液丢失，有利于水电解质平衡及血流动力学稳定。另外，华山医院对大于6cm的胰头癌采用的阶段治疗方案也常规术前减黄，他们认为术前减黄是一个重要的术前准备。尽管如此，目前国内外对高位梗阻或肝门部胆道梗阻一般均不主张常规术前减黄。理由有：（1）可能需进行多支肝管引流（如BismuthIIIa、IV型），术前需放置多条PTCD，操作技术难度大，否则不易获得满意的减黄效果；（2）PTCD可诱发肝脏引流叶段及非引流叶段的感染；（3）引流至肝功能恢复时间较长，特别是肝脏代谢功能，通常需要3—6周，贻误肿瘤根治切除时机；（4）术前减黄易导致术后感染。
4.哪些梗阻性黄疸病人可以考虑术前减黄、常用方法有哪些
尽管目前对梗阻性黄疸行术前减黄仍有争议，但如果考虑行术前减黄，多数学者认为：血清胆红素＞342μmol/L时，有术前行胆道减黄的指征。一般情况下良性病变不做减黄，恶性病变同时存在以下情况之一者可考虑术前减黄：（1）合并有胆道感染；（2）血清胆红素＞342μmol/L；（3）肌酐清除率低、尿素氮明显升高；（4）黄疸持续8周以上，估计术后并发症及病死率很高时。
