平定北方以后，曹操便想乘胜追击，尤其刘备正屯驻于荆州前线防务重镇的新野。这位曾被曹操称赞为“英雄”的对手，如果不尽快设法铲除，将来势必坐大，成为最难惹的敌人。
让曹操一直不敢动兵的最大原因，是兵力的严重不足。一则刚平定幽、冀、青、并四州，二则关中地区诸侯仍随时威胁着曹操的大本营兖州。平定袁绍以后，曹操虽号称百万雄师，其实绝大多数都是由新投降的袁军编组而成，心态上仍极不稳定，无法完全信任。
董承事件过后，曹操便有意回避朝见汉献帝，因此长期驻屯于邺城，将许都交给和汉室公卿较合得来的荀彧来负责治理。为了避免意外事故危及大本营，兖州及许都均由直属的子弟兵部队驻守。因此，曹操真正能自由调动的军队少之又少。尽管南征的意愿很强，但实际行动却非得小心审慎不可。他只能不断地派出能干的眼线，收买及分化荆州境内的各股势力，并严密注意襄阳城内，由于继承权所引发政治斗争的情势发展。
建安十三年春末，刘表的健康因季节变化更加恶化。驻屯夏口的刘琦听到消息，赶回襄阳探病，但为蔡氏及蔡瑁、张允等阻挡。由于刘琦一向孝顺，深怕刘表看到了“父子相感，更有托后之意”。蔡瑁更当面斥责刘琦：“主公命公子镇守江夏，防备孙权，任务至为重要，为何未得主公指示，听信谣言，擅离职守。若是主公看到公子，可能会因生气而使病情更加恶化，你还是赶快回江夏去吧！”刘琦无可奈何，只得向刘表病房跪拜，一路痛哭地回到江夏。
这时在樊城增强防务工程的刘备，突然接到刘表的通知，刘表病情严重，请刘备前往商议大事。《三国志》注引王沈《魏书》中记载：
表病笃，托国于刘备道：“我儿不才，诸将意见纷歧，不知合作，我死之后，卿可摄理荆州事。”刘备深为感动，只得安慰他说：“诸子均颇有贤才，吾兄还是好好地养病吧！”伊籍劝刘备趁机宣布摄理州事，但刘备以时机未成熟，勉强从事，将引发州内权力斗争，反而不利。因而婉拒道：“刘荆州待我甚厚，若依其言夺其州政，世人必笑我贪婪，我不忍也。”
刘表夫妻素爱刘琮，屡有废长之意，为何会在刘琮将成为继承人之际，反托国于一向颇受猜忌的刘备？
不过，当时曹操即将南侵的风声甚紧，病中的刘表或许已判断，刘琮在亲曹派权臣的包围下，根本不可能有抵抗曹操的力量，不如委托刘备，或许较能保护刘琮母子的安全吧！
建安十三年六月，曹操接到襄阳城内密报，刘表病情迅速恶化，随时有生命危险。襄阳城内的少壮派官僚决定拥护刘琮，因此完全封锁住刘表病危的消息，连镇守江夏的刘琦和驻守樊城的刘备都不知情。
曹操一方面在邺城召开紧急军事会议，听取荀攸对北方四州防务和管理上的通报，一方面派遣密使到许都向荀彧征询意见。荀彧表示这是千载难逢的良机，应急速编组军队南征，他更进一步建议曹操，可由宛城和叶城抄小路急行军，杀他个措手不及。
在荀攸和荀彧的鼓励下，曹操决定采取极大胆的军事行动。他派于禁、李典配合荀攸监守新征服的北方四州。夏侯渊大军配合荀彧镇守许都和兖州。徐州仍由友军的泰山豪杰臧霸管理，司隶军区则由司隶校尉钟繇负责，并封关中军营首席军营将领的凉州刺史马腾为卫尉，其子马超为偏将军，给予足够的安抚，以防关中大军趁机偷袭。
南征大军的编组如下：
总帅：曹操
总参谋长：贾诩
参谋：田畴、娄圭
曹仁大军：率领两万曹营直属子弟兵，为主力部队
曹纯大军：指挥曹操直属的轻骑兵部队——“虎豹骑”
张辽大军、徐晃大军为先锋部队，各编组直属子弟兵五千名
袁氏降军中编组约十三万部队，组成厉锋将军曹洪大军、备武将军程昱大军、折冲将军乐进大军
汝南太守满宠负责粮管及补给事宜
夏侯渊总管后勤行政工作
七月底，曹操的军队由宛城和叶城分两路迅速前进，八月初便接到刘表病逝的密报。尽管不少荆襄大佬及大军将领（例如文聘、魏延）极力反对，但在蔡瑁和蒯越兄弟的支持下，刘琮仍勉强夺得政权，而曹操军队已出其不意地攻入荆州，并逼进到离北方军事重镇樊城不到二百里的位置。
刘琮本有意联合刘备力量，在襄阳城部署防御工事。但蔡瑁等极力反对，蒯越更表示曹操是以朝廷名义出师，抗拒者将成为叛徒，因此宜投诚不宜反抗。刘琮于是不与刘备及刘琦等商量，派遣使者直接和曹操谈判，并下令所有郡县将领，准备向曹操无条件投降。
曹操命令娄圭处理受降事宜，并任命刘琮为青州刺史，远离荆州原有势力。其余各郡县首长和兵马领袖，仍各自镇守原地，只有蔡瑁和张允率领的八万余荆州水军加入曹操的南征大军，随军行动。
荆州迅速和平征服，日后曹操抵达江陵，占有荆州北半部后，便将蒯越等十五名重臣全数封侯：韩嵩为大鸿胪，蒯越为光禄勋，刘先为尚书，邓义为侍中。从这两件事看来，曹操近两年间，以“用间”战术在荆州大肆收买人心的努力，确实已发挥了不战而屈人之兵的最大功效。
原先驻守在新野的刘备，在风闻曹军南下后，便下令全军进入樊城备战，并紧急向襄阳城的刘表报告军情，但一直未得到明确指示，使刘备大惑不解。诸葛亮判断刘表一定已出事，凭己方实力不可能守住樊城，便建议刘备派特使直接晋见刘表，一方面安排向南撤军的工作。刘琮眼看瞒不住，才命令部属宋忠通知刘表死讯，以及准备全军投降的决定。
由于曹操大军这时已逼近樊城，诸葛亮建议刘备紧急向南撤军，目标是七百里外长江北方的军事重镇江陵，以江陵拥有的军粮和防御工事，再联合江夏太守刘琦的主力军，或可有效地守住南半部的荆州。
八月中旬，雄踞江东的孙权，也获知刘表去世及曹操大军南征的紧急军情，立刻派鲁肃前往江陵，探询刘琦和刘备的态度。
刘备在仓促中，率领直属部队渡过汉水，有不少北荆州地区的军民，自动跟随刘备军南下逃难。到达襄阳城时，刘备停马向城内呼叫刘琮答话。刘琮不敢出面，但襄阳城内不少官吏和军民主动投靠刘备，诸葛亮建议刘备趁机攻打襄阳，取得荆州主导权，再联合驻守各地的荆州各军，共同抵抗曹军，或许可以反败为胜。但刘备不忍心在大敌当前之际，内部自相残杀，乃决定依原计划南下江陵。
经过城外刘表的坟墓时，刘备特率众祭拜，涕泣不已，全军为之感动，更坚定了抗拒曹军之决心。
这时候，曹操的先锋部队张辽和徐晃已进入新野营区，距离襄阳大约只有四天的行程。
九月初，刘备大军继续往南撤退四百余里，到达当阳县，一路上荆州地区跟随而来的难民愈来愈多，至此已高达十万多人，大小行李车多达数千辆，道路拥塞，每天行军不到十里路，距离目的地江陵还有三百多里，估计以这种速度至少需要一个月才能到达，根本不可能躲过曹操的追军。
刘备不得已召开紧急会议，重新部署撤军计划，他下令关羽率领万余水军由汉水顺流而下，先到江陵布守防务，并派遣特使到夏口紧急会商刘琦，会师于江陵。张飞率领两千人马为断后部队，预防曹军袭击。赵云率预备队数百人保护家小。刘备自己和诸葛亮、徐庶等，率领主力军护卫难民，慢慢上路。
不少幕僚人员及将领劝刘备说：“为今之计，应迅速确保江陵，现在我们虽拥有数万人，可是真正能拿武器作战者少，加上辎重又多，妨碍行动，万一被曹军追及，如何得了？”
刘备坚决表示：“我不是不知道危险，但有心创大事业的人，最重要在得人心，现在大家都要跟着我走，我如何忍心弃他们于不顾呢？”
九月中旬，曹操大军抵达新野，立刻在营区召开军事会议。据探马的情报显示，刘备正全力撤向荆州中部的军事重镇江陵。江陵为粮秣储藏地，对远征的曹军甚有价值，为了不让刘备抢到这批辎重，而加强其防务力量，曹操决定选出精锐轻骑兵五千，亲自率领，并由曹纯配合虎豹骑统一指挥，日夜兼程，追赶刘备。
曹操的轻骑兵一天三百里，终于在当阳长坂坡附近追及刘备撤退中的大军。张飞率领断后部队极力抵抗，但仍无法阻挡曹军攻势，很快便被冲散了。刘备的部队虽比曹操多出许多，但事出突然，加上又要保护跟随的难民，根本无法作战。
在曹操的轻骑兵一阵冲杀下，刘备全军大溃，张飞只好命令断后部队保护刘备及诸葛亮、徐庶等先行撤向南方。
乱军中，赵云发现刘备家小的车队被冲散，乃下令剩余残军保护刘备等南下，自己单骑再冲杀入北方，寻找刘备家小。不久便和糜竺护送的甘夫人碰面，赵云指示糜竺刘备军行踪后，再往北寻找刘备的长子阿斗。这时刘备的另外两个女儿已被俘，简雍保护糜夫人带着阿斗四处逃避，但为曹军追及，简雍及糜夫人均受重伤，幸而赵云及时赶到，杀退曹军。由于糜夫人伤重，不愿离开，赵云只得要求一军士送简雍先行，自己留在那里苦劝糜夫人。但夫人以幼主要紧，赵云无力一人保护两者，乃趁赵云不注意，投井自杀而死。
无奈下，赵云身护幼主在铠甲内，单枪匹马往南奔驰，试图和刘备会合，其间遭到不少曹军攻击，赵云奋勇抵抗，杀出重重包围，整件白色战袍都染成红色。
刘备及诸葛亮一行人且战且走，他们选择在漳水及沮水会合处的长坂桥后，进行重新整编工作。因此，刘备令张飞带二十骑断后，抵挡敌人，并接应败退下来的己方兵马。不久，便看到赵云单骑保护幼主奔来，张飞立刻前往接他过桥。赵云告诉张飞，追兵已近，宜速作准备。
张飞命令二十骑在桥后平原奔驰，制造沙尘，以为疑兵。自己则横矛骑马立于断桥前头，准备迎战曹操阵营的追兵。
这个地方水势湍急，非常不易渡过，加上长坂桥已被张飞破坏，除了冒险渡河没有其他通路，因此后面追来的曹兵也不知怎么办才好。曹纯亲自赶到现场。只见张飞在对岸横矛直立大声怒吼：“我乃张翼德也，有胆的不防放马过来决一生死！”
曹纯看他一副有恃无恐的样子，弄不清楚张飞有何诡计，因而不敢贸然渡河。
双方在断桥的两岸僵持良久，使刘备得以撤退到安全的地方。
为了避免曹军追赶，刘备决定放弃占据江陵的计划，向东南直接退守夏口，他们在汉津口碰到关羽的一万水军，声势复振，总算稳住了情势。不久，江夏太守刘琦北上支援的一万名水兵也会合了，双方便暂时退往夏口驻屯，重新部署防御工程。
当阳长坂坡之役，曹操不仅“大获其人众及辎重”，连刘备的两位女儿也为曹纯所俘。徐庶的母亲随军行动，也被俘虏。曹操风闻徐庶贤能，乃令徐母写信招降徐庶。
徐庶接信后，前来向刘备和诸葛亮辞行，他以手指心对刘备说：“本欲和将军共图霸主之业，以此方寸之地也，今老母失陷，方寸乱矣，无益于事，请准许我离开吧！”
刘备和诸葛亮虽都有些不舍，但也提不出什么好建议，只好让徐庶前往曹营解救他的母亲。
当阳战役虽呈一面倒的结果，其实曹操动用的军队并不多，而且除虎豹骑外，大多是新编组的袁氏及荆州降军（文聘大军据传便在其中）。但由于他采用闪电战术，刘备根本无法估算其军力。因此，两个月不到便占据了江陵，统有一半以上的荆州领域，曹操的军事指挥天才，实在令人惊异。相信这一仗，实际参与的年轻诸葛亮一定印象深刻，对他日后的临场经验必有很大帮助。
曹操大军攻陷江陵后，也不禁矜然自得。他踌躇满志地派遣特使送给孙权一封信：
近者奉辞（圣旨）伐罪，旄麾南指，刘琼束手（投降），令治水军八十万众，方与将军会猎于吴。
这是封恐吓加招降的书信，孙权此时也到达长江前线的军事重镇柴桑，一方面观察荆州战役的情势，一方面积极准备各防御工事。接到曹操信件后，孙权立刻召开临时军事会议，并且“以书信示群臣，莫不响震而失色”。
年轻的孙权倒显得相当的从容而镇静。其实他早就关心曹操南征荆襄的行动，八月中旬便曾派遣鲁肃前往江陵，探听刘备及刘琦之态度。
鲁肃到达南郡时，听说襄阳已失陷，刘备大军正在南撤，立刻兼程赶往当阳，在长坂坡碰到败退下来的刘备，偕同到夏口和刘琦会面。
鲁肃代表孙权向刘备致慰问之意后，并问刘备有何打算，刘备表示江陵虽陷，但长江南岸的荆州尚未被曹军占领，因此他打算在夏口整编后，率众南下，准备卷土重来。鲁肃问他有何助力，刘备表示：“苍梧太守吴巨，和我有旧交，打算去请他帮忙。”
鲁肃则不表赞同：“苍梧地属偏远，吴巨更是庸才，绝不可靠。讨虏将军（指孙权）聪明仁惠，敬贤礼士，江东英豪无不归附。如今已拥有江东六郡兵马，粮秣充裕，足以立事。为今之计，应遣心腹，结交江东势力，共济大事。”
这个计划和诸葛亮在“隆中策”中所建议的联吴制曹战略，不谋而合，刘备自然是非常高兴，何况又有鲁肃作引介，事情要容易多了。
鲁肃更进一步向刘备建议，夏口在长江北岸，容易受到曹操陆上部队攻击，不如将驻防移往南岸的樊口（今湖北鄂城县西北）。这段期间，鲁肃才和诸葛亮谈起他和诸葛瑾之交情，两人因而备感亲切，日后，在孙刘联盟这艰苦的任务中，诸葛亮和鲁肃的友情，也发挥了相当重要的影响力。
进驻樊口的工作完成后，诸葛亮便对刘备说：“事急矣，请奉命求救于孙将军。”刘备也感到情势紧迫，曹操或许会很快地从江陵顺流而下，凭樊口的军力是不可能挡得住的，因此同意诸葛亮随同鲁肃去江东，商谈联合作战之事宜。二十年后，诸葛亮在《出师表》中写道：“后值倾覆，受任于败军之际，奉命于危难之间”，指的便是这件事。
