隆庆皇帝弥留之际，为朱翊钧选定了内阁的三位大学士高拱、张居正、高仪作为顾命大臣，显然这是参照了宣德间故事。当宣德皇帝去世时，太子朱祁镇年方九岁，比现在的朱翊钧还小一岁，受命为托孤大臣的是内阁中的“三杨”（士奇、荣、溥）。不过若论才具而言，眼前的三位也都不在“三杨”之下。
高拱，字肃卿，河南新郑县人氏。嘉靖二十年（1541）中进士，选为庶吉士，逾年即授为编修。高拱练习政体，负有经国济世之才，隆庆皇帝居裕邸时，出阁讲读，他与检讨陈以勤并为侍讲。嘉靖皇帝讳言立储，而景王迟迟不就藩国，致使中外危疑。高拱在裕邸九年，启导裕王益敦孝谨，敷陈剀切，深得器重，裕王曾亲自手书“怀贤忠贞”四个大字赐给他。当时，在朝中当政的严嵩、徐阶二人也非常赏识他，主动向嘉靖皇帝推荐。故而，高拱的仕途颇为顺畅，初拜太常卿掌国子监祭酒事，继任礼部左侍郎、吏部左侍郎兼学士掌詹事府事，再进礼部尚书，召入直庐，撰青词，获赐飞鱼服。嘉靖四十五年（1566），便拜文渊阁大学士，与郭朴一道同入内阁。隆庆皇帝即位，他进为少保兼太子太保。对徐阶自恃首辅，在内阁中独断专行的一些做法，他颇有不满，经常以裕邸旧臣的身份，与之相抗。在他看来，徐阶利用起草遗诏的机会，不加甄别地将先朝因言事而获罪的官员全部加以赠恤，不仅是为了收买人心，博取自己的好名声，而且也是置隆庆皇帝于不忠不孝的尴尬处境，使献帝与嘉靖皇帝在天之灵也不能安心。徐阶命令法司坐方士王金等人以子杀父律论死，罪名是谋害先帝，使其不得正终，这对嘉靖皇帝在后世的名声会很不利，而实际情况是嘉靖皇帝临驭天下四十五年，享年六十，称得上寿考令终。隆庆三年（1569）的冬天，一度受得徐阶排挤而托病回乡的高拱，东山再起，以大学士兼掌吏部事，使他的才智得到了充分的发挥和展现。
吏部为六部之首，职司天下官吏选授、封勋、考课方面的政令，甄别人才，以帮助天子治理天下。本朝大臣，由吏部尚书而入内阁的，自正德以降不为稀见，如焦芳（？-1517）、刘宇、杨一清（1454-1530）、石珤、桂萼（？-1531）、方献夫（？-1544）、许讚（1473-1548）、严讷（15l1-1584）、郭朴（1511-1593），但是，以内阁大学士而兼吏部的则只有高拱一人，并且在继徐阶而为首辅的李春芳致仕后，高拱晋为元辅，仍兼吏部如故，实为一代之旷典。
高拱集阁辅与冢宰于一身，谋划周到，尽职尽责，为朝廷制定了许多行之有效的制度。在吏部，为了遍识人才，他按衙门授予簿籍，让他们记上本衙人员的姓氏、爵里、德才如何，每月检查一次，年底会总，每当官职出缺，总是能迅速地举荐合适的人选。隆庆初年，边备仍然吃警，高拱奏请增设兵部侍郎，作为储选的总督，实行由侍郎而总督，由总督而尚书，中外更番轮换，培养充裕的边材。同时以用兵是一种专门的学问，非长久习练而不能应变，建议兵部尚书总督巡抚的人选不但要从久历兵部的官员中产生，对兵部的下属官员一开始就要慎重选择，加以培养，不要轻易把他们调往其他部门，对选派地处边境的地方衙门的官员也要特别慎重，不能按排出身杂流和犯错而被迁谪之人。高拱又奏请科贡与进士并用，不要循守资格，他在考察官吏时，多所参伍，不尽凭文书作为黜陟赏罚的依据，亦不拘人数的多少，凡是受黜的人都要告以理由，使他们口服心服。
高拱还善于知人善任，果断敢决。隆庆初年，古田僮民韦银豹、黄朝孟起兵劫杀朝廷命官，而在此之前，他们的父辈也经常与朝廷作对，屡抚屡反。经朝议商定的结果，决定派大军征伐。当他举荐江西按察使殷正茂（1513-1592）升任右佥都御史巡抚广西，主持剿僮行动时，却遇到了阻力，有人提出殷氏贪财，高拱却认为：“是虽贪，可以集事”，同时针对当地官员多有贪黩的情况，特请旌表廉能知府，以厉其余。
隆庆四年（1570），俺答孙把汉那吉来降，总督王崇古奏请授以官职，而朝议多以为不可，御史饶仁侃、武尚贤、叶梦熊都说敌情叵测，叶梦熊还引宋时郭药师、张谷诈降事为喻，兵部尚书郭乾犹豫不决。高拱则力排众议，在次辅张居正的支持下，力请隆庆皇帝优抚把汉那吉，封他为指挥使，并劝说把汉那吉回到俺答身边，让俺答与明朝改善关系。不久，朝内又就俺答封贡、互市的问题产生分歧，在此事交付廷议时，英国公张溶、户部尚书张守直等十七人坚决反对，工部尚书朱衡等五人赞同通贡，却又不主张互市，兵部尚书郭乾则是两边摇摆，不知所裁。高拱再次发挥了明察果断的个性，他把内阁所藏的当年永乐皇帝册封瓦刺、鞑靼首领为王的档案交给兵部查阅，并且明确指出，嘉靖时拒绝开放马市，造成北边三十余年乞无宁日，故此嘉靖时的政策不足以效法，而互市不但可使边境宁谧、百姓安居乐业，还可以把蒙古地区视为天朝舆图之内，力促隆庆皇帝批准封贡。随着边境趋于安宁，为了防止将士惰玩，又不失时机地提出，要愸令边臣平时闲暇，严加整训，并不时派出大臣阅视。
因此，选择这样一位精忠报国，而又能深谋远虑，决断果敢的大臣来辅佐自己幼冲的儿子，隆庆皇帝是没有什么不可放心的。
张居正的经历和才具，与高拱也颇为相近。他字叔大，号太岳，湖广江陵人。嘉靖二十六年（1547）上中的进士，接着人翰林院为庶吉士，旋授编修。张居正任事果敢，以豪杰自许，深得时相严嵩、徐阶的器重，先是任右中允领国子司业事，不久还理左右春坊事，升为裕王讲读，与邸内上下人物都相处融洽。隆庆皇帝登极后的第二个月，张居正就以吏部左侍郎的身份兼东阁大学士，一两月后，又晋礼部尚书兼武英殿大学士。在内阁中，他以老成持重著称，平常与九卿交往，无所延纳，对朝中大事，他轻易不发一言，一旦提出便能切中肯綮，所以朝中百官都很敬畏他。在俺答封贡的问题上，是他也明确赞同高拱、王崇古的意见，共同促成此事的。如今在朝中的地位仅次于高拱，任命他做为顾命大臣，自然也是很合适不过的。
三位顾命大臣中，高仪的资历和才具也不弱，他与高拱是同年生，自隆庆元年（1567）四月起，便长期担任礼部尚书，本朝礼仪、祭祀、宴享、贡举方面的事宜，在他任职期间，井然不紊。朱翊钧本人赐名、册封的一应礼仪，都是他一手操办，而他还就朱翊钧出阁讲学时发表过高瞻远瞩的意见。所遗憾的是他的身体似乎一直不太好，隆庆三年（1569）十一月，他因病十次上疏辞去礼部的职务。两年后，因身体状况有所好转，经高拱的举荐，以原官侍奉朱翊钧讲读，掌詹事府事。一月前，再以原官礼部尚书兼文渊阁大学士入直。也是一位合适的顾命大臣。
在乾清宫，三位大臣眼含热泪，领命而出。作为首辅和首席顾命大臣，高拱最感肩上的担子沉重，而且他此时此刻又想到了一件不吝是令他尴尬的反常的事情。那日，他与张居正一道奉命被仓促召至恭默室北探视，尚未进门，忽然见到张居正手下一个叫姚旷的小吏，手中拿着一件装有半寸厚揭帖的密封红纸套，从身边飞奔而过，问他送与何人，回答是送给冯公公。高拱感到纳闷，按照朝中的规定，外廷与内臣是不准私通信息的，张居正有什么紧急的事情要告诉冯保，而且还要瞒着自己，事后他问张居正这是一回什么事，不料，张居正顿时脸上发红，一阵惶恐不安的样子，平静了一回才答道是为遗诏的事，闻听此语，着实令高拱陷入难堪，历来起草遗诏都是首辅的事，如正德皇帝遗诏是杨廷和所拟，嘉靖皇帝遗诏是徐阶所拟，遗诏事关新朝的大政方针，如今这样重要的事情，他们竟瞒着自己偷偷地干了起来，这不仅是侵犯了自己的权利，难道遗诏中要写进不可告人的东西？高拱仿佛已不认识眼前的张居正。
高拱和张居正原本私交还是挺不错的，二人不仅在才学上互相仰慕，在仕途上也互相支持。论年龄和资历，张居正略逊一些，但这没有妨碍他们的友谊。高拱任国子监祭酒时，张居正以左中允领国子司业事，两人同事欢洽，并互相期以相业，不久，两人相继成为裕邸讲读，再度共事。在高拱人阁后的第二年，张居正也随之入阁，当高拱因见忤于徐阶而被第一次挤出内阁时，张居正找自己的好友、司礼监太监李芳多方活动，为他的东山再起，出了不少力气。但是，在高拱再度入阁之后，他们的关系却出现了裂痕，事情的起因是高拱在查抄徐阶的几个儿子横行乡里的不法行为时，张居正为徐阶求情，同时高拱的一位门客污陷张居正收了徐阶儿子三万两的银子，性情耿直孤傲的高拱在未查明真相的情况下，毫不留情地指责张居正，张居正平白无故地受辱，脸色都气变了，一再对天发誓，什么难听的话都用上了。高拱知道弄错后，向他表示道歉。城府很深的张居正表面上没有计较什么，两人交往如同往常，内心深处却对高拱很不满意。
就在高拱、张居正、高仪三人被委任为顾命大臣的第二天，乾清官内传出消息，隆庆皇帝于卯时驾崩了，三人顿时嚎啕大哭，陷于悲痛之中。当日午时，宫内传出遗旨，着冯保掌司礼监印。这是一道不寻常的任命，文武百官们无不大吃一惊，高拱、高仪感到了事态的严重。冯保是隆庆皇帝身边的人，任命他为司礼掌印太监的圣旨，怎么会早不下晚不下，而偏偏在隆庆皇帝驾崩后的两个时辰内下发呢？莫非是一道矫旨？这一切自然只有冯保，或许也包括张居正才清楚真情。
次日，颁发遗诏，高拱最担心的事情发生了，这篇张居正精心完成的杰作，除了写着皇太子聪明仁孝，令德天成，宜嗣皇帝位，并要恪守祖宗成宪，讲学亲贤，节用爱人，以绵宗社无疆之祚，以及内外文武群臣，协心辅佐，共保灵长外，还着重提出嗣君要依阁臣和司礼监的辅导。高拱又看了给皇太子的遗旨，只见上面也赫然写着：朕不豫，皇帝你做，一应礼仪自有该部题请而行，你要依三阁臣并司礼监辅导，进学修德，用贤使能，无事怠荒，保守帝业。
自古没有太监担任顾命大臣的，在先前一日宣读的顾命书中也没有提及司礼监，而短短的一目之内，冯保不但由东厂提督太监而升兼司礼掌印太监兼总内外，又成了同受顾命的大臣，还有一点令高拱头痛的是。他与冯保的关系一直不睦。隆庆元年（1567），司礼掌印太监出缺，当时按资序本该由提督东厂兼掌御马监事的冯保升任，但是，隆庆皇帝对冯保也没有多少好感，高拱就推荐了另一位叫陈洪的太监，于是冯保对高拱很不满意。两年后，陈洪被罢，高拱再推荐掌尚膳监的太监孟冲来掌司礼监印，若按照内廷太监的升转制度，对孟冲的这一任命，是不符合惯例的，因而冯保对高拱就更是恨之入骨。
冯保，河北深州人，自幼入宫，嘉靖中便已做到司礼秉笔太监，是一位资深的太监，他不但能琴善书，而且为人狡黠。当高拱与张居正的关系出现裂缝时，他与张居正的交往则日深一日。自从高拱获悉，冯张二人背着隆庆皇帝和自己草写遗诏时，便有心要将冯保除去，但一直没有机会下手，眼见隆庆皇帝病体沉重，到了后来几乎连话都不能说。而冯保此时却赢得了两位后妃的信任，隆庆皇帝刚咽气，他就让两位后妃赶走孟冲，自己做了司礼掌印太监，而东厂提督太监的权力也牢牢不放，在张居正的密切配合下又如愿成为顾命大臣之一，开旷古未有的先例。
遗诏一经颁布，自然也就成了事实。高拱想到了自己的责任，在朱翊钧登极后的第三天，他上了一道呕心沥血完成的奏章，名为条上新政五事，内容包括：一、皇上要坚持御门听政；二、所有章奏要先传内阁禀拟、认为停当后再下发；三、大臣有事必须当面奏请；四、内批御旨不可径直下发，以免假借之弊；五、所有官民章奏都不能留中，以免内外臣之间互生嫌疑。高拱的动机是很明显不过的，他表面上强调明正事体，使皇上亲自作主，政有所归，实际矛头是对准冯保的，要限制司礼监的权力，防止他串通捏主或假传圣旨。
四天后，高拱的奏疏下发了，御批是几个看似简单而实则用意极深的大字：知道了，照旧制行。不冷不硬地便把高拱的意见驳了回来。“难道有十岁的天子就能亲自裁处国政的吗？”高拱不禁发出一声感叹。他决定让自己几位任言官的门生，来出面弹劾冯保。
高拱先找到了吏科的雒遵和工科的程文，向他俩面授机宜。
雒遵，字道行，号泾坡，陕西泾阳人。嘉靖四十四年（1565）的进士，时为吏科都给事中。
程文，字载道，号碧川，江西东乡人。也是嘉靖四十四年（1565）的进士，时为工科都给事中。
这两位敢做敢为的言官，对冯保的行为也极为不满，作为言官的领袖和师相的门生，他俩自感义不容辞。很快，他俩又联络了另外两名同事，札科都给事中陆树德（1522-1587）和御史刘良弼。陆树德，字舆成，号阜南，南直隶华亭人。刘良弼，江西南昌人。他们与雒遵、程文是同科进士。
