几十年来，人们进行了不懈的努力来提高微生物产生抗生素的能力，常用的主要方法是用诱变剂单独或复合处理（如紫外线、化学等），通过筛选获得生产能力较高的突变株。
同时，优化发酵过程，寻找最佳培养基组合和生产参数也发挥了重要的作用。
20世纪70年代，重组DNA技术的兴起，人们在结构比较复杂的次级代谢产物的生物合成上进行了深入的研究。目前抗生素生物合成基因重组工程进展较快，其主要内容包括生物合成酶基因的分离、质粒的选择、基因重组与转移、宿主表达，等等。已经克隆的抗生素生物合成基因有23种之多。
当今已对一些抗生素的生物合成基因和抗性基因的结构、功能、表达和调控有了较深入的了解，利用重组微生物来提高已知代谢物的产量和发现新产物已引起高度重视。
17.1提高抗生素产量
长期以来，工业生产中使用的抗生素高产菌株都是通过物理或化学手段进行诱变育种的。尽管目前诱变育种技术仍是改良生产菌种的主要手段，但是利用基因工程有目的地定向改造基因、提高基因的表达水平以改造菌种的生产能力已有成功的报道。利用基因工程技术提高抗生素产量可以从以下几个方面考虑。
17.1.1将产生菌基因随机克隆至原株直接筛选高产菌株
其基因原理是在克隆菌株中增加某一与产量有关的基因（限速阶段的基因或正调节基因）剂量，使产量得到提高。这一方法是随机筛选，工作量较大。
17.1.2增加参与生物合成限速阶段基因的拷贝数
增加生物合成中限速阶段基因的拷贝数有可能提高抗生素的产量。抗生素生物合成途径中的某个阶段可能是整个合成中的限速阶段，识别位于合成途径中的“限速瓶颈”，并设法导入能提高这个阶段酶系的基因拷贝数，就有可能增加最终抗生素的产量。
17.1.3通过调节基因的作用
在许多链霉菌中，关键的调节基因嵌在控制抗生素产生的基因簇中，常常是抗生素生物合成和自身抗性基因簇的组成部分。正调节基因可能通过一些正调控机制对结构基因进行正向调节，加速抗生素的产生。负调节基因可能通过一些负调控机制对结构基因进行负向调节，降低抗生素的产量。因此，增加正调节基因或降低负调节基因的作用，也是一种增加抗生素产量的可行方法。
17.1.4增加抗性基因
抗生素抗性基因不但通过它的产物灭活胞内或胞外的抗生素，保护自身免受所产生的抗生素的杀灭作用，有些抗性基因的产物还直接参与抗生素的合成。抗性基因经常和生物合成基因连锁，而且它们的转录有可能也是紧密相连的，是激活生物合成基因进行转录的必需成分。因此，抗性基因必须首先进行转录，建立抗性后，生物合成基因的转录才能进行。
抗生素的产生与菌种对其自身抗生素的抗性密切相关。抗生素的生产水平是由抗生素生物合成酶和对自身抗性的酶所共同确定的，这就为通过提高菌种自身抗性水平来改良菌种、提高抗生素产量提供了依据。
17.2改善抗生素组分
抗生素产生菌复杂的次级代谢过程导致其发酵产物大都是多组分的，而其中只有一个或几个组分生物活性较高。对于生物合成机制及其基因簇研究较透彻的菌种，采用基因失活和基因表达的方法可有效地除去多余组分或增加有效组分的含量，将非常有利于有效组分的发酵、提取与精制。
17.3改进抗生素生产工艺
抗生素的生物合成对氧的供应非常敏感，不能大量供氧往往是限制抗生素产量的重要因素。一般情况下，溶解氧进入菌体后，须经物理扩散才能到达消耗并产生能量的呼吸细胞器。如在菌体中导入与氧有亲和力的血红蛋白，呼吸细胞器就能容易地获得足够的氧，降低细胞对氧的敏感程度，从而改善发酵过程中溶氧的控制程度。事实证明，将一种丝状细菌———透明颤菌的血红蛋白基因克隆到放线菌中，就可促进有氧代谢、菌体生长和抗生素的合成。
此外，在抗生素产生菌中导入耐高温的调节基因或耐热的生物合成基因，可以使发酵温度提高，从而降低生产成本。
17.4产生杂合抗生素
随着已知抗生素数量的不断增加，用传统常规方法来筛选新抗生素的几率越来越低。
通过DNA重组技术，在适宜的宿主菌中将特定的抗生素基因进行重组，产生新的“杂合”抗生素，为新抗生素的获得提供了新的途径。
得到杂合抗生素的基因重组方法有以下几种：一是不同抗生素生物合成基因重组；二是生物合成途径中某个酶基因突变；三是生物合成途径中引入一个酶基因；四是利用底物特异性不强的酶催化形成新产物。
【合作讨论】
课前讨论
1.从抗生素的发展过程，说明抗生素的重要性。
2.注射青霉素人为什么会感到疼？
3.青霉素能口服吗？口服的话需做皮试吗？
4.简述滥用抗生素的后果。怎样合理利用抗生素？
5.除了抗生素，还有什么抗感染药物？
课后讨论
1.细菌对抗生素的抗药机制。
2.你认为在畜牧养殖中，能添加抗生素吗？
3.以红霉素为例，介绍大环内酯类抗生素的特点及生产工艺。
4.以链霉素为例，介绍氨基环醇类抗生素的特点及生产工艺。
5.以四环素为例，介绍四环素类抗生素的特点及生产工艺。
6.医用抗生素应具备的条件。
【复习思考题】
1.β‐内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素以及四环素类抗生素结构上有什么特点？其代表品种分别是什么？在临床上有哪些应用？
2.青霉素萃取的原理及操作。
3.青霉素发酵时温度应怎样控制？其原因是什么？
