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第35章 生物药物的研发(1)

知识目标

掌握新药开发的一般过程;

掌握新药发现的途径及筛选方法;

掌握新药研发的程序及内容;

了解生物药物新药研发的现状与前景。

能力目标

具备从事新药研发及相关工作的能力;

培养学生的自学能力、分析问题能力;

培养学生的团结协作精神。

新药研发主要包括药物发现和药物开发两个阶段。药物发现阶段是找到一种对某种疾病有作用效果的化合物,即候选化合物。这个化合物的发现可能是偶然的,但多数时候是通过动物模型从几万个化合物中随机筛选出来的,所以,药物研究的第一阶段也称为药物筛选或药物发现。

候选化合物能否成为药物还需进行试验,在病人身上试用之前,需先在动物身上进行疗效、药理、安全性、分布、排泄等全面的研究,即临床前研究。如果研究结果是好的,就可以申请进入临床研究,进入医院在健康人或病人身上进行试验。如在病人身上研究的结果是安全的、有效的,国家就会批准,允许其生产、销售、使用。这个过程即药物的开发阶段。

药物的研发是一项投入大、历时长的工作。一种药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间,大约需投入1亿~3亿美元,有的甚至高达6亿美元。一旦开发成功,形成市场,市场寿命一般可达10~30年,获得的利润可以达到成百上千亿元。但是一旦开发失败,将血本无归。所以,药物的研发是高风险、高投入,也是高收入的一项工作。

现代药物的开发是大军团作战,需要众多不同领域学科专家通力合作。它需要生理学家、生物化学家和分子生物学家在细胞、分子水平上研究生理、病理和设计药物,有机化学家合成药物,毒物学家研究药物的毒理,药理学家研究药物的药理,计算机专家模拟和分析,医生对药物进行临床试验和观察疗效,统计学家统计治疗结果,等等。所以,具有良好的合作精神、协调能力对开发药物是非常重要的。

【知识拓展】

FDA是美国食品和药物管理局(Foodand Drug Administration)的简称,是美国政府在健康与人类服务部和公共卫生部中设立的执行机构之一。FDA的职责是确保美国本国生产或进口的食品、化妆品、药物、生物制剂、医疗设备和放射产品的安全。它是最早以保护消费者为主要职能的联邦机构之一。在国际上,FDA被公认为是世界上最大的食品与药物管理机构之一。其他许多国家都通过寻求和接受FDA的帮助来促进并监控其本国产品的安全。

未标明国家名称的一般是指美国食品和药物管理局,常称美国食品和药品监督管理局,其他国家的这个机构称××食品药品管理局,如英国食品药品管理局。

18.1药物发现

药物发现的任务是从大量的各种各样的化合物中寻找我们需要的具有治疗作用的药物候选化合物,是新药创制的价值链中的关键环节,一旦确定,决定了临床前和临床研究的前景和命运,因为几乎开发阶段所有环节的结果都取决于选定物质的化学结构。这个阶段我们要完成两件事情,一个是先找到药物的先导化合物,一个是对先导化合物进行优化和修改。药物发现是一个创新性要求较高的阶段,我国在这方面相对比较薄弱。

18.1.1药物筛选

药物筛选是指通过规范化的实验手段从大量化合物或者新化合物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性的化合物的过程,从本质上讲就是对化合物进行药理活性实验的过程。随着药物开发技术的发展,对新化合物的生理活性实验从早期的验证性实验,逐渐转变为筛选性实验,即所谓的药物筛选。作为筛选,需要对不同化合物的生理活性横向比较,因此药物筛选的实验方案需具有标准化和定量化的特点。随着组合化学和计算化学的发展,人们开始有能力在短时间内大规模合成和分离多种化合物,因而在现代新药开发流程中药物筛选逐渐成为发现先导化合物的主要途径之一。

18.1.1.1筛选模型

筛选模型就是在药物筛选实验中所应用的药理实验模型。由于药物筛选要求实验方案有标准化和定量化的特征,因而在传统药理实验中常见的动物实验在药物筛选中较少应用。根据实验模型的不同,药物筛选可以分为生化水平的筛选和细胞水平的筛选。

生化水平的药物筛选用拟开发药物作用的靶点设计实验,一般而言这种作用靶点是具有特定生理功能的蛋白质,如酶和受体等,此外一些编码功能明确的DNA也越来越多地成为药物作用的靶点。候选化合物与靶点混合后,可以通过酶联免疫、荧光显色、核磁共振等方法定量测定化合物与靶点的相互作用,从而成为筛选化合物的依据。

细胞水平的药物筛选是更接近生理条件的一种药物筛选模型,其模型是拟设计药物作用的靶细胞,应用细胞培养技术获取所需细胞,将这些细胞候选化合物相互作用,通过与生化水平筛选类似的检测技术测定化合物的作用能力,从而对化合物进行筛选。

生化水平的药物筛选操作相对简单,成本较低,但是由于药物在体内的作用并不仅仅取决于其与靶酶的作用程度,吸收、分布、代谢、排泄均会对药物的作用产生极大的影响,仅仅一道薄薄的细胞膜就能够阻挡住许多候选化合物成为药物的道路,因而生化水平的药物筛选不确定因素更多,误筛率更高。细胞水平的药物筛选模型更接近生理条件,筛选的准确率更高,但是需要建立细胞模型,操作更复杂,成本更高,数据之间的平行性较差。另外由于技术的限制,有些靶标还不能进行细胞水平的药物筛选。

18.1.1.2高通量筛选

高通量筛选技术是以微板形式作为实验工具载体,以自动化操作系统执行试验过程,以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据,以计算机对实验数据进行分析处理,同一时间对数千万样品检测,并以相应的数据库支持整体系统运转的技术体系。目前世界各大药物生产商都建立有自己的化合物库和高通量筛选机构,对有潜力形成药物的化合物进行篦梳式的筛选。

一个高通量药物筛选体系包括微量和半微量的药理实验模型、样品库管理系统、自动化的实验操作系统、高灵敏度检测系统以及数据采集和处理系统,这些系统的运行保证了筛选体系能够并行操作搜索大量候选化合物。高通量筛选技术结合了分子生物学、医学、药学、计算科学以及自动化技术等学科的知识和先进技术,成为当今药物开发的主要方式。

完整的高通量筛选体系由于高度的整合和自动化,因而又被称作“药物筛选机器人系统”。

18.1.1.3虚拟药物筛选

虚拟药物筛选是药物筛选技术发展的另一个方向,由于实体的药物筛选需要构建大规模的化合物库,提取或培养大量实验必须的靶酶或者靶细胞,并且需要复杂的设备支持,因而进行实体的药物筛选要投入巨额的资金。虚拟药物筛选是将药物筛选的过程在计算机上模拟,对化合物可能的活性作出预测,进而对比较有可能成为药物的化合物进行有针对性的实体筛选,从而极大地减少药物开发成本。虽然虚拟筛选的准确性有待提高,但是其快速廉价的特点使之成为发展最为迅速的药物筛选技术之一。

18.1.2先导化合物的优化

因先导化合物存在着某些缺陷,如活性不够高、化学结构不稳定、毒性较大、选择性不好、药代动力学性质不合理等等,需要对先导化合物进行化学修饰,进一步优化使之发展成为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化。先导化合物的优化是将活性化合物转化成药的过程,是在药效、药代、安全性和物化性质等多维空间中的分子操作。

先导化合物的优化一般包括应用药物化学提高先导物对靶子的专一性、优化化合物的药物动力性能和生物可利用率、在动物身上进行化合物的临床前的试验等工作。

过去,药物的发现局限于对天然产物的提取物的筛选或从化合物的专利中寻找线索,而且化合物的合成也是一次只生产一种化合物,一次只发生一个反应,效率很低。组合化学和与之相适应的筛选方法高通量筛选技术的有机结合,促进了新药开发领域的发展,已经成为新药发现和开发过程中的核心技术。尤其是小分子化合物库的引入更是让组合化学在药物发现的领域更加具有现实意义。而药物发现作为药物研究的第一步,它的效率提高,使整个医药水平、制药工业的发展上了一个新的台阶。

18.2新药研制

新药研制主要分新药临床前研究和新药临床研究两个过程。对药物化合物的测试一开始都是在试管和离体培养的细胞中进行的。在离体实验中,药物直截了当地作用在靶点上,容易产生明显的效果,但是却不一定也会对人体有效,而且还有可能对人体产生不良反应。这些是无法在离体实验中观察到的。但是,出于人道的考虑,我们也不能直接拿人来做试验。因此,下一阶段,研究人员需要做动物试验。在动物身上测试药物化合物的效果,有什么样的毒副作用,多少用药量是安全的,有多少量的药物会被吸收到血液中,它在体内如何代谢、分解,它的代谢产物是否有毒,药物及其代谢产物被排出体外的速度有多快,等等。

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