青霉素是指分子中含有青霉烷，能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是β‐内酰胺类抗生素的典型代表。天然青霉素共有8种，青霉素G的疗效最好。一般常说的青霉素就是青霉素G、又称peillinG、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾等。
青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素，是第一种用于临床的抗生素，也是第一种微生物药物。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，开创了用抗生素治疗疾病的新纪元，带动了抗生素家族的诞生。通过几十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。
【知识拓展】
青霉素的发现及其研发过程
1928年夏季的一天，英国微生物学家弗莱明发现，一个与空气接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌，霉菌周围无葡萄球菌生长。难道霉菌能分泌某种物质抑制葡萄球菌的生长？此后的研究表明，上述的怀疑是正确的。鉴定发现上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。
然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里和生物化学家钱恩。
通过一段时间的紧张实验，弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。1941年的临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。在这些研究成果的推动下，美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。这些青霉素在世界反法西斯战争中挽救了大量美英盟军的伤病员。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。
16.1青霉素的理化性质
青霉素青核环形结构的第三位碳原子含有一个羧基，具有很强的酸性，在低pH（4以下）条件下，该羧基不解离（即游离状态），青霉素易溶于有机溶剂难溶于水；在高pH（5以上）条件下，羧基发生酸式解离，此时青霉素易溶于水难溶于有机溶剂。青霉素的提取和精制，正是根据这一性质。羧基发生酸式解离，能与一些有机或无机碱形成盐，这也是制备青霉素盐的基础。青霉素常见盐包括钠盐、钾盐、普鲁卡因盐和二卞基乙二胺盐，前两者易溶于水，为速效抗生素；后两者难溶于水，为长效抗生素。
青霉素盐水溶液不稳定，常温数小时部分水解，效价降低，可产生致敏物质，故临用时配制。钾、钠盐粉针剂稳定，常温下数年有效。遇酸、碱、热都会分解失活，252nm、257nm和264nm有弱吸收峰。
16.2青霉素的发酵生产
16.2.1生产菌种
英国微生物学家弗莱明发现的点青霉产抗生素能力低下，沉没培养时只能产生2U/mL，远远不能满足工业生产的要求。后来发现的产黄青霉菌种经X射线、紫外诱变后，其生产能力达到1000~1500U/mL，但容易产生大量的黄色素，且不易除去。后来，又通过诱变处理使其产黄色素的能力丧失。结合基因工程技术和发酵工艺的改进，当今世界青霉素的工业发酵水平已达85000U/mL。
青霉素生产菌种有绿孢子产黄青霉菌和黄孢子产黄青霉菌两种，我国常用绿孢子产黄青霉菌。
菌种保存方面，一般采用真空冷冻干燥保存法保存分生孢子，也可用甘油或乳糖溶液做悬浮剂，在—70℃冰箱或液氮中保存孢子悬浮液或营养菌丝体，后者是保存青霉素生产菌种的首选。
16.2.2孢子的制备
先在蛋白胨、葡萄糖组成斜面培养基上培养，再转移到大米固体培养基，无菌条件下25℃培养7天后获得大量孢子。成熟的孢子真空干燥后，低温保存备用。
16.2.3种子的制备
青霉素生产种子常用二级种子罐培养。一级种子罐培养基组成为玉米浆、乳糖和葡萄糖，以200亿孢子/吨的接种量接入孢子，27℃培养40h左右。一级种子培养温度高于青霉菌的生长和生产温度，主要是为了促进孢子萌发。二级种子罐培养基组成为玉米浆和葡萄糖，接入10％的一级种子，25℃培养10~14h。
种子质量要求为菌丝稠密，菌丝团很少，菌丝粗壮，有中小空胞。在最适生长条件下，到达对数生长期时菌体量的倍增时间约为6~7h。
16.2.4发酵生产
发酵过程分为菌体生长和产物合成两个阶段，进入合成阶段的必要条件是降低菌体生长速度。在生产阶段，维持一定的比生长率，对抗生素持续合成十分必要。因此，在快速生长期期末所达到的菌丝浓度应有一个限度，以确保生产期菌丝浓度有继续增加的余地。
发酵以葡萄糖、花生饼粉为培养基的主要碳、氮源，按20％的接种量将种子移入发酵罐。温度采用变温控制法，菌体生长时27℃，抗生素分泌时20℃。前期控制pH在6.8~7.2之间，后期稳定在6.5左右，尽量低于7.0（否则青霉素不稳定），pH常靠补糖控制。
前期基质浓度太高会抑制菌体生长和产物合成，而后期基质浓度低，又限制了菌体生长和产物合成。所以青霉素发酵通常采用分批补料法，对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质（葡萄糖、胺、苯乙酸等）进行缓慢增加，以维持一定的最适浓度。
苯乙酸及其衍生物苯乙酰胺、苯乙胺、本乙酰甘氨酸等均可作为青霉素G的前体。这些前体大部分构成青霉素的分子结构，小部分作碳源能源。前体对青霉菌的生长发育有毒性，其毒性取决于培养基的pH和前体浓度。
对于青霉素发酵来说，溶氧浓度是影响发酵过程的重要因素。当溶氧浓度降到30％饱和度以下时，青霉素产量急剧下降；低于10％饱和度时，则造成不可逆转的损失。青霉素发酵时，应控制前期高些后期低些，利于合成青霉素和节约能源。
三价铁离子对青霉素生物合成具有显着影响，含量高不利于生产，因此铁质容器壁涂以环氧树脂等保护层，使铁离子控制在30μg/mL以下。
16.2.5提取和精制
由于青霉素的性质不稳定，整个提取和精制过程应在低温下快速进行，并应注意保持稳定的pH范围。发酵完成后，发酵液及时冷却至10℃以下，防止青霉素降解。
青霉素的提取和精制包括三个过程：预处理（除菌体和蛋白）、萃取（纯度达50％~70％）和结晶。
16.2.5.1发酵液的预处理
发酵液中含有的菌丝体一般用真空鼓式过滤机进行过滤。如果菌丝没有自溶，过滤将十分容易。如果出现菌丝自溶，过滤时间增长，滤液量降低且发浑。因此，应控制菌体自溶前放罐。
将过滤的滤液调节pH至4.5，加入0.07g/Ld的溴代十五烷吡啶（PPB）沉淀蛋白质，再加入0.07％的硅藻土作助滤剂，通过板框过滤机过滤，除杂蛋白。一般该工序的收率为90％左右。
16.2.5.2萃取
在低pH下，青霉素游离酸易溶于有机溶剂难溶于水；而较高pH下，青霉素与碱金属所生成的盐类在水中溶解度很大，在有机溶剂中的溶解度下降。利用该性质进行青霉素的萃取与反萃取。
目前，工业生产所采用的溶剂多为醋酸丁酯和醋酸戊酯。萃取时，先将pH调至2.5，青霉素转移到脂中，反萃取时青霉素转移到水相。为避免pH值波动，常用缓冲液，可用磷酸盐缓冲液、碳酸氢钠或碳酸钠溶液等。在萃取与反萃取过程中，只有酸性和青霉素相近的有机酸随青霉素转移。
整个萃取过程应在低温下进行（10℃以下），在保证萃取效率的前提下，尽量缩短操作时间，减少青霉素的破坏。经过萃取，青霉素纯度达到50％~70％。
16.2.5.3结晶
青霉素结晶方法很多，而且普鲁卡因盐和碱金属盐的结晶方法也有所不同，现以青霉素钾盐结晶为例。
青霉素钾盐在醋酸丁酯中溶解度很小，利用此性质，用无水硫酸钠对醋酸丁脂萃取液脱水，再加醋酸钾乙醇溶液，青霉素钾盐就结晶析出。结晶得到的青霉素钾盐纯度达90％以上，但还含有某些过敏源。最好再经过重结晶，或转化成普鲁卡因盐，以减少过敏源等杂质。
16.3青霉素的应用
青霉素属于广谱抗菌素，主要用于治疗革兰氏阳性球菌、杆菌，部分革兰氏阴性菌和螺旋菌的感染，对大肠杆菌、结核杆菌、病毒、立克次氏体引起的感染无效。
青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分黏肽结构中的D‐丙氨酰‐D‐丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍黏肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。
由于青霉素作用于细菌的细胞壁，而人类细胞只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，在一般用量下，其毒性不甚明显，是化疗指数最大的抗生素。
虽然青霉素对人类的毒性较小，但其引起的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5％~10％。过敏反应表现为皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克。过敏性休克多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关，对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克，注入体内可致癫痫样发作。
使用青霉素必须先做过敏试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法（简称青霉素皮试）及体外试验方法，其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性，约有25％的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应做好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时，需重新皮试。注射液、皮试液均不稳定，以新鲜配制为佳。此外，局部应用致敏机会多，且细菌易产生抗药性，故不提倡。
