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第9章 常见西医治疗对策

·高脂血症分级治疗原则

由于高脂血症的最大危害因素在于弓睫动脉粥样硬化和冠心病,所以当高脂血症治疗时,一般参考对冠心病的影响程度。若患者是临床上未发现冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者,属于一级预防。对象为已发生冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者属于二级预防。

一级预防的药物治疗措施,适用于不能进行饮食及非调脂药治疗或治疗后疗效不满意的对象,以LDLc为判断基础。

无冠心病危险因子者:TC>6.24毫摩尔/升(240毫克/分升)、LDLc>4.16毫摩尔/升(160毫克/分升)。

有冠心病危险因子者:TC>5.7毫摩尔/升(220毫克/分升)、LDLc>3.64毫摩尔/升(140毫克/分升)。

二级预防的药物治疗措施,适用于已发生冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者:TC>5.20毫摩尔/升(200毫克/分升)、LDLc>3.12毫摩尔/升(120毫克/分升)。

·常见药物治疗原则和对症用药

药物治疗原则

应减少多种降脂药物联合应用。如胆固醇和甘油三酯均升高的患者,用药时应看以哪项升高为主。以胆固醇升高为主,就选用以降胆固醇为主的药物,如他汀类,这类药物除降低胆固醇外,也可中度降低甘油三酯。特别难治而又严重的高脂血症患者,应在医生指导下用药。

注意药物会用时的不良反应,如他汀类药物和贝特类药物(利平脂等)均对肝脏有影响,可使转氨酶升高,如同时服用,可使肝脏损害加重,同时还增加发生肌病(横纹肌溶解)的危险性。所以应尽量避免不良反应相加的药物联合应用。

怎样对症用药

在临床进行治疗时,一般不过多强调高脂血症的病因与类别,而是按高脂血症简易分型中所分的不同类型进行选药。

高胆固醇患者。可根据患者血清胆固醇水平,选用不同的降胆固醇药物。轻、中度高胆固醇血症,可选用小剂量他汀类药物,包括血脂康,也可试用弹性酶、泛硫乙胺、烟酸、非诺贝特及吉非贝齐。严重的或难治的高胆固醇血症,如杂合子家族性高胆固醇血症及继发于肾病综合征的严重的高胆固醇血症,应选胆酸螯合剂、他汀类药物(包括血脂康)或这两类药联用;非继发于糖尿病者,也可用血脂康、烟酸,或烟酸与胆酸螯合剂联用。纯合子家族性高胆固醇血症患者,可首选普罗布考。

高甘油三酯患者。可根据血清甘油三酯水平,选服非诺贝特、吉非贝齐、益多酯、阿昔莫司、苯扎贝特、烟酸或海鱼油制剂。继发于糖尿病的患者,可选阿昔莫司、非诺贝特及苯扎贝特;伴有血凝倾向增高、不稳定心绞痛及曾进行冠状动脉支架植入术的高甘油三酯血症患者,可选择非诺贝特及苯扎贝特等同时具有能减低血中纤维蛋白原含量及能增强机体抗凝血作用的药物。

混合型高脂血症患者。可选一些对胆固醇与甘油三酯都有作用的药剂,并应针对不同的病情,选用与之相应的药物。如以甘油三酯增高为主者,可按其增高的程度,轻者选用烟酸类药,重者选用他汀类药;如以胆固醇增高为主者,则可选非诺贝特、吉非贝齐、益多酯和苯扎贝特等贝特类药物,也可选用血脂康、烟酸及阿昔莫司等制剂。继发于糖尿病的混合型高脂血症患者,一般以血清甘油三酯水平升高为多见,可选兼有降低空腹血糖水平的阿昔莫司和苯扎贝特等药物。难治的严重高胆固醇血症以胆固醇多为主的混合型高脂血症患者,可将胆酸整合剂与烟酸,或胆酸整合剂与他汀类药物,包括血脂康等药联用。

·西医治疗进程检测

饮食与非调脂药物治疗后3~6个月复查血脂水平,如能达到要求则继续治疗,但仍需每6个月至1年复查,如持续达到要求,每年复查1次。药物治疗开始后6周复查,如能达到要求,逐步改为每6~12个月复查1次,如开始治疗3~6个月复查血脂仍未达到要求,则调整剂量或药物种类,3~6个月后复查,达到要求后延长为每6~12个月复查1次,未达到要求则考虑再调整用药或联合用药种类。在药物治疗时,必须监测不良反应,包括肝、肾功能、血常规及必要时测定肌酶。

高脂血症在老年人中发生冠心病事件的可能性仍存在,成年人中的防治原则可用于老年人,但药物使用应注意剂量及副作用,降脂不宜过剧过急。

绝经期之前妇女除非有严重危险因素,一般冠心病发病率低,可用非药物方法防治。有严重危险因素及高脂血症者,方考虑药物防治。绝经期后妇女高脂血症发生机会增多,冠心病危险性也增高,故应积极治疗。除上述药物外,雌激素替代疗法对降低血脂亦有效。

·降脂药物的选择方法

对于高脂血症经过严格饮食控制3~6个月后,血脂水平仍明显增高者,特别是中、老年人和有其他危险因素(如糖尿病、高血压和有心血管疾病家族史等)者,必须接受药物治疗时,需经专科医生诊治后使用降脂药。一般根据个人的年龄、性别、血压、血糖、生活习惯、各种慢性疾病、血脂类型、药物特点、遗传因素等所有的个体情况而制定。

根据高脂血症类型选择药物。以降低血液总胆固醇和低密度脂蛋白为主者首选他汀类药物,如辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等,他汀类可使血总胆固醇降低25%~35%,低密度脂蛋白减少30%~40%,但对降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白的疗效略差。降低甘油三酯为主者以贝特类药物为代表,如非诺贝特和诺衡等,贝特类可降低甘油三酯30%~40%,使高密度脂蛋白上升20%~30%,是高甘油三酯血症的首选药物。如治疗混合性高脂血症即同时有血总胆固醇和甘油三酯升高的患者就需要他汀类和贝特类药物联合应用。

根据患者的血脂变化程度选择用药。根据患者血脂升高程度不相同及个人原发病情况不同选择不同用药方案。首选饮食疗法和合理运动等,如能把血脂控制在正常水平最佳。如不能达到满意效果,则采用药物治疗。有的人用药后血脂下降的比较明显,而有的人则表现顽固。所以治疗方案也是根据血脂变化程度调整的。这就需要复查血脂,再由医生调整用药。

根据急慢性并发症选择用药。高脂血症患者常并发各种急慢性并发症,这是一个控制血脂用药的难题,不同的并发症,如高血压、高血糖、甲状腺疾病、肾病患者等都要对此分别对待。

根据经济能力选择用药。患者的经济条件不同,可以有选择的制订用药方案。一般来说,经济条件好的患者,对进口药、新药,都可以接受。这类药临床应用实践的时间比较长,科研开发相对国产药要好,各方面的质量也较可靠,在血脂异常早期就可以使用,并可与各种有降脂作用的保健品同时配合使用。对于经济承受能力一般的患者,要考虑用药更有效益,以预防、解决比较严重的并发症为目的。国产的降脂药,也同样可以达到降脂目的,并且经济实惠。

根据药物特点选择用药。不同的药物有不同的适应证,降血脂药类型不同,不良反应也不同。有的降脂药会对肾脏有损害,原有肾病的患者就不能选用;有的药物容易诱发胆结石,原有胆管系统疾病的高脂血症患者就不宜选用。

另外,在服用西药降脂时还要注意以下几点:

对于血脂增高的患者,应在降低低密度脂蛋白水平的同时,兼顾降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白水平。

对有高危险因素(如冠心病、糖尿病等)患者,应尽早积极地应用药物治疗。

药物治疗与非药物治疗相结合,调脂疗法与控制其他疾病的危险因素相结合。

坚持长期、合理用药,定期复查血糖、肝功、心肌酶,对转氨酶升高3倍或有肌痛和心肌酶升高者,应考虑停药,对症状轻微者应在严密监督下维持治疗。

由于血脂合成酶类在晚上活跃,每日服1次降脂药者,最好在晚餐后服用。

应使用经过循环、疗效肯定的药物,避免滥用保健品来代替有效药物。

·外科手术治疗高脂血症

在一般情况下,高脂血症通过饮食和药物治疗可得到比较满意的控制。但是,在部分少见的情况如纯合子型家族性高胆固醇血症患者、对药物不能耐受的患者等,也可考虑采用非药物的治疗方法,外科手术治疗就是其中之一。

部分回肠端切除术

手术是将大约2米长的回肠的末端切除。其降血浆胆固醇的原理也十分清楚,能起到口服消胆胺的类似效果。

在正常的生理情况下,小肠吸收食物与胆汁中的胆固醇和胆汁酸代谢产物,胆固醇和胆汁酸的肠肝循环非常有效,肠道内的胆固醇60%被吸收。部分回肠末端切除术后则干扰了胆汁酸的肠肝循环。在这一点上,部分回肠末端切除术降胆固醇的作用较胆汁酸螯合剂更有效。手术后,胆固醇吸收减少60%,相应地从粪便中排泄的中性类固醇和胆汁酸增加380%,体内胆固醇合成率则增加300%,胆固醇的分解代谢也增加,体内的胆固醇则减少35%。这不仅使游离的胆固醇减少,还使非游离胆固醇也减少,且后者减少更为明显。这种非游离胆固醇包括了在软组织、器官中以及动脉壁内的胆固醇。已证实部分回肠末端切除术治疗高脂血症具有良好的效果,但是,对于纯合子家族性高胆固醇血症则疗效欠佳。对于Ⅱ型高脂蛋白血症者(均为杂合子FH),术后可使血浆胆固醇浓度下降50%,伴有皮下和肌腱黄色瘤消退,冠状动脉造影也证实冠状动脉粥样斑块消退。

然而,手术本身可引起一些并发症和后遗症。部分旧肠末端切除术较为多见的后遗症包括腹泻、肾结石、胆结石和小肠梗阻等。

门腔静脉分流术

接受门腔静脉分流吻合术治疗的FH患者,术后冠状动脉粥样硬化进展明显减慢或完全消退。门腔静脉分流术后代谢改变研究结果发现,术后TC和LDLc代谢发生明显改变,表现为体内总胆固醇合成减少62%~68%,胆汁酸合成减少50%~65%,所以,该术降低血浆胆固醇浓度主要是由于能降低体内LDLc合成。此外,肝内游离胆固醇减少75%,而酯化胆固醇增加79%。门腔静脉分流吻合术的不良后果是肝脏萎缩,因而引起某些激素代谢发生障碍。而且术后仍然有明显的高胆固醇血症。

肝脏移植术

由于肝脏移植术后高胆固醇血症仍然存在,还应同时给予洛伐他汀治疗,这可使TC再下降43%,LDLc再下降42%。患者可连续服用洛伐他汀,但应注意该药与环孢霉素或其他免疫抑制剂合用,可能引起30%的患者发生横纹肌溶解。

虽然,肝脏移植治疗FH的效果较为肯定,但由于肝脏移植有较高的手术死亡率和致残率,且费用高,患者需终身服用免疫抑制剂以防止移植的肝脏被排斥。所以,在考虑采用肝脏移植术仅仅用于治疗FH时应该特别谨慎。只有当各种保守的治疗方法均无效时,才考虑采用肝脏移植。

·血浆净化法治疗高脂血症

高脂血症血浆净化疗法也被称为血浆分离法,指移去含有高浓度脂蛋白的血浆,也称之血浆清除法。目前较为成熟的血浆净化疗法有以下几种。

滤过法

常规双重滤过。膜滤过法技术中的关键部件是分离器,其膜是用高分子化合物制成的空心纤维型或平板型模式滤器,具有性质稳定,生物相容性好,渗透性高的特点。其中有两个孔径不同的滤过器,一为血浆分离器,起到血浆分离的作用;二为血浆滤过器,分离出来的血浆经滤过器后,可将病原性大分子诸如抗体、免疫复合物、LDLc等截留而弃去。仪器将滤过并净化后的血浆与血细胞一并回输体内。该法每次分离血浆3~4升,但仅丢弃500~600毫升血浆,大部分回输体内,同时补入等量的置换液。该方法的优点是不用额外补充血浆,并可使LDLc降低48%。

加热双重滤过。在双重滤过中,第一个膜滤过后的血浆加温至39℃再通过第二个滤过器。在节约(少去除或不去除)白蛋白、抗凝酶Ⅲ和HDLc方面,热滤过似较常规双重滤过效果更好,在相同的时间范围内可处理加倍的血浆。一次热滤过后,使LDLc/HDLc比值明显降低,并功能维持效果两周以上。

灌流法

活性炭血灌流。这种方法不需将血浆分离,而是使血液与吸附柱中的吸附剂直接接触而将某些成分去除,活性炭为广谱吸附剂,费用较为低廉。灌流后,大多数患者的LDLc、VLDLc和TG均有明显降低(以TG下降为著)。但也有少数患者应用此法无效。

珠形琼脂糖血灌流。该方法的原理同上,只是所用的吸附荆改为另一复合物。即首先将表氯醇与琼脂糖交联,然后再加上肝素和(或)乙醇胺。由此而制备出珠形琼脂糖,以此作为吸附剂。该吸附剂较之活性炭更具有高度选择性的去除LDLc。

吸附法

该法是将血液从肘静脉以每分钟50毫升的速度抽出,经离心(血细胞分离器)将血浆与细胞分离。血细胞成分立即回输给患者体内,血浆则输入另一含有吸附剂的柱子内,优点是因血细胞不接触吸附剂而避免了被破坏。常用的吸附剂有以下几种。

肝素一琼脂糖吸附。肝素在有钙离子(氯化钙)的条件下结合于珠形琼脂糖,可有效地吸附血浆中的LDLc。吸附柱清洗后可反复应用30~40次。缺点是由于固化的肝素与多种血浆蛋白均有高度亲和力,如抗凝血酶Ⅲ,凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ、Ⅻ,补体系统,脂蛋白脂酶和肝脂酶以及HDLc等,因而造成这些成分被吸附除去。

工业用硅酸盐吸附。可吸附胆固醇,吸附后,血浆胆固醇水平可下降40%左右。

硫酸右旋糖酐纤维素吸附。将硫酸右旋糖酐共价交联于珠状孔纤维素,此吸附剂柱积为40毫升,如两个硫酸右旋糖酐纤维素柱交替应用,则能更多的吸附LDLc。硫酸右旋糖酐纤维素仅吸附含ApoB的脂蛋白,而不吸附HDLc,且可明显地使LDLc下降(约减少60%)。故该法疗效好,副作用少,不需补充血浆,其吸附柱可反复清洗多次使用,在临床上应用较多。

免疫吸附法。其方法是常用两个柱子,其中一个柱子盛装血浆,并吸附LDLc,另一个柱子则是用甘油一磷酸缓冲液一氯化钠溶液再生吸附液,无LDLc血浆输回给患者。一次3小时的治疗可去除80%的血浆LDLc,并可去除50%的VLDLc。免疫吸附柱应用数年也不失去对LDLc吸附的活性,此法特异性高,副作用很少,不需补充血浆,所以耗资也少,但需每间隔7~14天进行一次,且需终生治疗。

肝素沉淀法

肝素LDLc沉淀法是抽血的同时,血液经纤维过滤器后,血细胞成分立即输回到患者体内。血浆与等量的含肝素醋酸缓冲液混合,LDLc被沉淀后,经聚碳酸膜过滤器除掉。无LDLc血浆则被泵入肝素吸附室,以除掉过多的抗凝物质。然后,经重碳酸液透析以恢复血浆的生理pH值,去掉过多的盐和水,最后输回患者体内。但对于严重的高胆固醇血症患者应用降脂药治疗其效果常不理想。

·高脂血症的基因疗法

基因治疗是指利用特定的重组DNA,在基因水平对疾病进行治疗的一类方法。比较适合治疗遗传性疾病。基因治疗的关键是进行基因转移,必须将外源性基因准确导入靶细胞,并在其中安全、忠实、长效地发挥作用。根据实施方式的不同可分为离体法和体内法。

离体基因治疗

离体基因治疗方法,是将患者的某种组织成分细胞(如成纤维细胞、骨髓、肝细胞、外周血干细胞,甚至肿瘤细胞)取出体外,在短期培养的条件下转入目的基因,还可进行筛选和富含有外源基因的细胞,然后再回输到患者体内。

目前,国际医学界将基因疗法用于治疗FH已做了大量的研究工作,已完成的临床前研究包括:对WHHL兔进行体外活基因治疗证实确能明显地降低血浆胆固醇浓度;能满意地分离人体的肝细胞;制备出能表达人LDLc受体的逆转录病毒,并对其特征已弄清楚;体外活基因治疗已在狒狒身上获得成功,并做了急性毒性试验。

国内北京医科大学已开展了这方面的基础研究工作。他们采用先给兔皮下注射四氯化碳方法,损伤肝细胞以促进肝细胞的增殖,48小时后由静脉注射经LDLc受体基因修饰的病毒血清,结果发现采用该方法可使兔血浆胆固醇水平较注射前下降50%。

体内基因治疗

体内基因疗法是指直接将脂蛋白受体基因输入患者肝脏,使肝脏能表达出所需要的功能蛋白质即LDLc受体,这种体内基因治疗方法又称直接法,是一种很有希望的基因治疗方法。

有人设计了一种可溶性DNA携带系统,可使外源性基因定向转移至肝细胞并在其中表达。其基本原理是利用去涎酸糖蛋白受体(一种以很高水平表达于肝细胞的特异性跨膜受体),将血清类粘蛋白,亦称去涎酸-酸性糖蛋白(为去涎酸糖蛋白受体的高亲和性配基)与多聚赖氨酸以共价形式相连,再与带有目的基因的表达栽体连接,即构成了定向于肝的可溶性DNA转运系统。此系统已被证明能在体内将外源性基因转移至肝细胞并在其中表达,通过部分肝切除刺激肝细胞增殖还可使外源基因在体内持续表达。

早期的动物试验表明,直接输入DNA-蛋白质复合物后,几分钟内复合物从血液中被清除,兔体中血清胆固醇水平下降了20%~30%。估计在不久之后,这种方法就会应用于临床。

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