本院另查明：
（1）专利三说明书在背景技术中记载，1－（2’－脱氧－2’，2’－二氟－D－呋喃核糖基）－4－氨基嘧啶－2－酮盐酸盐（亦称为2’－脱氧－2’，2’－二氟胞苷盐酸盐或吉西他滨盐酸盐，参见式Ⅰ）是本领域中已知的一系列2’－脱氧－2’，2’－二氟核苷之一，在美国专利4526988和4808614中已公开并教导了这些化合物有抗病毒活性。欧洲专利申请公开184365称这些相同的二氟核苷剂有溶瘤细胞活性，吉西他滨盐酸正在进行临床评价以决定它用作治疗各种癌症，例如胰腺癌的效果。吉西他滨的合成是一个多步方法，例如，在美国专利5223608，在第10栏41行及以下等等，它告知苯甲酰保护剂是“用强或中等强度的碱经水解除去”，它亦称“对每个保护基至少需要1摩尔当量的碱”。这个专利的实施例7和11称，为完成该脱保护，要使用无水氨的甲醇液，它导致生成在所用的有机溶剂中不溶的氯化铵，而必须用水处理除去。文献中也已公开吉西他滨盐酸盐的制备方法，美国专利5223608，在第11栏22行及以下等等，和实施例8处使用热的异丙醇和浓盐酸生成吉西他滨盐酸盐晶体。本发明提供一个更经济和收率更高的制备吉西他滨盐酸盐的方法，它避免使用过量的碱和因水的存在而造成的产物损失。
（2）2002年1月25日，豪森公司在第一次一审中向法院提交了包括其补充的确证实验在内的三份材料，申请法院在做鉴定中予以使用。发回重审后，豪森公司将该补充材料一、二申请原审法院交由鉴定专家作为鉴定参考。补充材料一、二记载的实验结论为，中试工艺第九步反应原料（2－脱氧－2，2－二氟－D－呋喃糖－3，5－双苯甲酸酯－1－甲磺酸酯α/β）是β富含物（α/β为1∶1.05），产物（2’-脱氧－2’，2－二氟胞苷－3’，5－双苯甲酸酯α/β）是α富含物（α/β为1.12∶1）。补充材料三记载，中试工艺共三种方法，均是在研制过程中使用过的工艺，1999年向国家SDA申报时选择了工艺一，后来经过实验认为工艺三更适宜今后放大生产，自2000年10月开始，根据国家SDA改进工艺需补充材料的要求，用工艺三研制的盐酸吉西他滨分别进行了新工艺结构确证，三批稳定性研究实验、三批产品送江苏省药监所检验等研究工作。
在本院二审庭审中，双方当事人确认，吉西他滨盐酸盐的制备方法不是只有本案专利方法一种，可以用β异头物富集的核苷以外的其他物质制备吉西他滨盐酸盐。
本院认为，本案二审中当事人争议的主要问题是，被诉侵权制备方法是否落入专利二和专利三的保护范围、本案鉴定结论是否应当采信、10α/10β的比例是否应当由豪森公司负举证责任。
首先来看被诉侵权制备方法是否落入专利二和专利三的保护范围的问题。
被诉侵权方法与专利二均是涉及用含水的无机酸处理反应混合物，专利二是一种提纯和分离富含β异头物的核苷的方法，独立权利要求1限定了其反应物是β异头物富集的核苷，而伊莱利利公司没有证据证明被诉侵权制备方法要求处理的反应物是β异头物富集的核苷。而且，在专利二的说明书中记载，“在含水酸中加入稀释的反应混合物而产生的酸性混合物最好在适度搅拌下保持一段时间，在此保持期所发生的物理变化是过量的R"溶于含水酸层中，而所需的β核苷沉淀出来，这种沉淀是有选择性的，而不需要的α核苷则大部分留在有机层中”。因此，若处理后的产物是富含α核苷时，处理前的反应混合物不仅富含α核苷，而且α核苷的含量应当更高。被诉侵权制备方法中试工艺中11α/11β的比例记载为1.15∶1，故处理前的反应物应当属于α核苷富集的混合物。被诉侵权制备方法进行提纯和分离的反应物并非专利二限定的β异头物富集的核苷，没有落入专利二的保护范围，原审判决对此认定并无不当。
专利三是制备吉西他滨盐酸盐的方法，它包括在不加入任何水的条件下，在甲醇或乙醇存在下用0.1-0.5摩尔当量的具有1－3个C1－C4烷基的有机胺将β-1-（2’－脱氧－2’，2’－二氟－3’，5’-二－O-苯甲酰基－D－呋喃核糖基）－4－氨基嘧啶－2－酮脱保护；用盐酸和一种选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、丙酮、丁酮、异丁醇、仲丁醇和异丙醇的溶剂处理得到的溶液和回收生成的固体吉西他滨盐酸盐。专利三使用的是具有1－3个C1-C4烷基的有机胺，以催化量烷基胺脱保护，即有机胺脱保护。被诉侵权制备方法采用氨气进行脱保护。根据专利三说明书记载的内容，美国专利5223608已经公开了使用无水氨的甲醇液进行脱保护，使用氨气作为脱保护物质是专利三优先权日之前的现有技术，不应当将现有技术通过等同原则纳入专利三的保护范围。上诉人伊莱利利公司主张是等同的技术特征，并据此认为是等同侵权，落入专利三的保护范围的上诉理由，本院不予支持。
伊莱利利公司与豪森公司制备盐酸吉西他滨产品的前八步反应路线是相同的，区别在于伊莱利利公司在第八步反应获得10α/10β混合物后，先对该混合物进行纯化，以获得α异头物富集的核糖，纯化后进行后续制备过程。豪森公司是在第八步获得10α/10β的混合物后，对于其中的10α核糖没有进行分离纯化而是接着就进行第九步反应，以制备β核苷（11β），并未采用专利二及专利三的技术特征制备吉西他滨盐酸盐，上诉人伊莱利利公司以技术变劣为由主张专利侵权的理由，本院亦不予支持。
其次，关于鉴定结论应否采信的问题。
本案中，被上诉人豪森公司已经提交了涉案药品的全套申报材料，该申报材料记载了各步反应的具体条件、装置、原料、温度以及时间和操作方法等。申报材料中，三次中试实验第八步10α/10β的比例没有记载，第九步11α/11β记载为1.15∶1，为α异头物富集的核苷。豪森公司提交的生产工艺与原审法院在江苏省药品监督管理局以及国家药品监督管理局调查到的相关生产工艺内容相一致，原审法院对豪森公司提交的生产工艺予以认可，并无不当。上诉人伊莱利利公司主张豪森公司的中试工艺中没有记载10α/10β的比例，该比例的缺失不合理。豪森公司辩称没有披露该比例，本领域的技术人员仍可以再现其工艺，10α/10β的比例不是生产过程中必须检测的参数，此辩称理由较为合理。伊莱利利公司在二审中提交的实验重复报告是其在原审判决后自行委托案外人作出的，使用的实验方法、用量、检验方法以及步骤等与中试工艺记载的技术特征存有差异，该证据不足以否定被诉侵权制备方法第九步反应的起始物甲磺酸酯10α/10β是β异头物富集的糖。对此证据，本院不予采纳。
上诉人伊莱利利公司认为专利一的表格例中-83℃至19℃的变化范围内，α/β的比例仅从4.4∶1减小到2.0∶1，变化很小。而中试工艺反应在23℃-25℃进行，生成甲磺酸酯10α/10β的比例为1∶1.1。专利一19℃与豪森中试工艺的23℃同属于室温条件下，仅有4℃之差，但两者所对应α/β的比例却发生了质的变化，主张鉴定结论错误。经审理，本案专利一的独立权利要求的概括除包含其说明书实施例公开的11个不能实施的情况外，还存在众多其他不能解决发明所要解决的技术问题的技术方案，因权利要求没有得到说明书的支持，专利一已经被宣告无效。由于专利一中SN2亲核反应反转构型在某些点不是主要的反应路线，如在α核糖与β核糖比例是α＞β时，得到的α核苷与β核苷的比例也是α＞β，而不是预期的β核苷富集的混合物。因此，存在专利一19℃所对应α/β的比例与被诉侵权制备方法的23℃所对应的α/β的比例出现突变的可能。
本案鉴定结论是在推定的基础上作出的，这种推定具有事实基础，原审判决采信鉴定结论并无不当。理由为：（1）同样的产物可以由不同的反应物通过不同的方法制得，但在反应条件和目标物及工艺路线确定时，推断另一个反应物是有可能的。（2）豪森公司中试工艺中的11α/11β的比例是1.15∶1，是经过分离纯化后的比例。由于豪森公司和伊莱利利公司采用的分离纯化的方法是一样的，结合专利二说明书记载的当用无机酸处理反应混合物时会减少α核苷的含量而增加β核苷的相对含量的内容，在工艺步骤分离纯化过程中，α核苷大多是留在溶液中而没有被提纯出来，在α核苷存在更多的损失的情况下，豪森公司提纯出来的产物应当是α富集，纯化前的混合物中α异头物富集的程度相对更高。而且伊莱利利公司也未提交证据证明分离纯化会使α/β的构型发生变化。（3）根据《中国医药工业》杂志发表的《盐酸吉西他滨的合成》一文记载的内容，3α/3β、4α/4β与豪森中试工艺的第八步、第九步在反应条件、技术参数上基本一致。文章中的数据显示，相当于10α/10β的步骤的3α/3β是1∶1.01，β富集的糖，4α/4β比例大致为1.2∶1，1.28∶1，1.31∶1，在容忍的误差范围内，印证了鉴定报告推论的正确。此外，豪森公司在原审提交的补充材料一、二的数据也补强了其中试工艺第九步反应原料是β富含的糖，产物是α富含的核苷。
最后，关于豪森公司第九步反应的起始物甲磺酸酯10α/10β的比例是否应当由豪森公司负举证责任的问题。
原审法院已经从江苏省药品监督管理局调取了豪森公司的相关申报材料，经与国家药品监督管理局的报批资料核对，两者的生产工艺名称、内容一致。豪森公司亦提供了相关的生产批件及对应的申报材料、生产工艺、补充材料等。比对的结果是不落入专利二、专利三的保护范围，故不能认为豪森公司没有提供其制备吉西他滨盐酸盐的方法。况且，根据专利法的规定，被诉侵权人对新产品的制造方法承担倒置举证责任是有条件的，即专利权人首先应当证明被诉侵权方法所生产的产品与涉案专利方法所生产的产品属于相同的产品；同时，还应当证明依据专利方法直接获得的产品是新产品。本案专利一的关键是合成反应物，β异头物富集的核苷是专利一直接获得的产品。专利二是对专利一得到的反应物进行纯化反应。专利三是对专利二所得到的纯化物进行脱保护的方法。上诉人伊莱利利公司提起本案诉讼时提交了豪森公司生产的盐酸吉西他滨药品，但并没有证明豪森公司实际生产了β异头物富集的核苷，而且，在二审中双方均认可，并非只有β异头物富集的核苷可以制备得到盐酸吉西他滨，盐酸吉西他滨可以用β异头物富集的核苷以外的其他物质制备。因此，即使根据《中华人民共和国专利法》（1992年修正）第六十条第二款的规定，对合成步骤的举证责任也应当由伊莱利利公司负担，而不应当倒置由豪森公司承担。伊莱利利公司上诉主张豪森公司应当举证证明甲磺酸酯10α/β的比例的理由，本院不予支持。
综上，伊莱利利公司的上诉理由均不能成立，原判认定事实基本清楚，适用法律正确。依据《中华人民共和国民事诉讼法》第一百五十三条第一款第（一）项之规定，判决如下：
驳回上诉，维持原判。
一审案件受理费人民币37510元，鉴定费人民币75000元，由伊莱利利公司负担。
二审案件受理费人民币50300元，由伊莱利利公司负担。
本判决为终审判决。
审判长 王永昌
代理审判员 李剑
代理审判员 罗霞
二〇一〇年十二月三日
书记员 王新
中华人民共和国最高人民法院行政判决书（2010）行提字第3号
申请再审人（一审原告、二审上诉人）：本田技研工业株式会社，住所地日本国东京都港区南青山二丁目1番1号。
法定代表人：近藤广一，董事长。
委托代理人：辛哲生，男，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人，住所地中华人民共和国北京市复兴门内大街。
委托代理人：陈健，男，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人，住所地中华人民共和国北京市复兴门内大街。
被申请人（一审被告、二审被上诉人）：中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路。
法定代表人：张茂于，副主任。
委托代理人：钱亦俊，女，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路。
委托代理人：余心蕾，女，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路。
原审第三人：石家庄双环汽车股份有限公司，住所地中华人民共和国河北省石家庄市正定大街。
法定代表人：赵志刚，董事长。
委托代理人：刘英昆，河北和融兴律师事务所律师。
委托代理人：王苑祥，男，石家庄知识产权服务中心研究员，住所地中华人民共和国河北省石家庄市桥西区红旗生活小区。
