弗莱明
然而,那时的英国,正遭受第二次世界大战战火的严重威胁,大规模制造青霉素在英国已是完全不可能了。于是这项工作从1942年起在美国进行。由于制造、提纯方法的不断改进,白色粉末状纯净的青霉素终于问世。在1943年春天,就用青霉素治愈了200个病人;到1943年夏天,已经积累了500个临床治愈病例。青霉素的发现,不但在治疗中发挥了很大的作用,并为其他抗菌素的研制开辟了道路。为了表彰这项医学成就,弗菜明、弗洛里等三人获得了1945年的诺贝尔医学奖。
瓦克斯曼是研究土壤的微生物专家,他很早就注意杀菌物的研究。1945年他首先命名杀菌物为抗生素。1942年,瓦克斯曼的助手们经过艰苦的努力,终于从上百个微生物中分离出两种放线菌,一种是在仓库空地堆积废物土壤中发现的,另一种是在鸡的喉头发现的。从这两种放线菌中分离得到一种物质被称为链霉素,它能够抵抗革兰氏阴性病菌,更令人兴奋的是对结核杆菌有很强的抵抗作用。由于青霉素的成功,而促使大家热心地研究链霉素,所以在几个月内就取得了决定性的突破。
此后仅2年,美国药厂就生产了近20吨链霉素。
由于众多人的研究,1948年就弄清了链霉素的化学结构。科学家发现,在链霉素的分子中有一个很像葡萄糖的结构,只是所有的羟基都在相反方向,就像是葡萄糖的一个镜像。链霉素中的另一结构肌醇环的羟基排列也和人体中天然存在的肌醇环不同。有人认为链霉素所以能抑菌,可能就是由于链霉素分子中的这些与葡萄糖和肌醇的相似性而对细菌产生竞争性的抑制。还有,这些抗生素与某些维生素也很相像,这也是竞争性抑制。但是一个能干扰细菌细胞的抗生素往往也能干扰人的细胞,因此,许多抗生素无法用于人体。像青霉素这样对人体细胞基本无毒的抗生素是很少的。链霉素对人就有相当大的毒性,长期使用能伤害第八对脑神经而影响听力,故链霉素不能长期连续使用,需要和别的药物交替使用,以保证用药安全。
在发现链霉素后的十年,即1943~1953年间,又在普查土壤标本过程中,发现了3000多种新的抗生素。但其中只有15种有临床应用的价值,有现在较常用的氯霉素、金霉素、土霉素等。这些抗生素抗菌范围较广,科学家称它们为广谱抗生素。由于氯霉素的化学结构简单,可以用合成方法来生产。
现在,医学上使用的抗生素已有十大类,数千种,这是前人所没有想到的,因为医学界对抗生素的热情曾经有过许多次的起落。1940年瓦克斯曼与杜伯斯在美国细菌学会上发表抗生素药物的演讲,学会竟找不到人来听2个小时的报告。但是6年后情况就不同了,再开会时听众极为踊跃,以致于要限制开会的人数和内容。有一段时间里,新抗生素的发现被当作特大新闻公布。
现代,由于对抗生素化学结构与药理作用的关系有了进一步的了解,对青霉素的研究有了长足的进展。比如关于青霉素结构的研究,在1943年由钱恩和阿勃拉汉(E.P·Abraham)首先提出四元β—内酰胺环并合五元噻唑烷环,包括一个硫一个氮和三个碳。一直到1945年,有人用X线衍射技术进行X射线结晶分析才确定了青霉素的上述结构。1958年麻省理工学院的希汉(J.C.Sheehan)等用新的试剂才完成了青霉素的全合成。但是,由于青霉素的合成法竞争不过发酵方法,所以至今也不能成为生产的方法。现在许多国家均采用发酵产物进行半合成的方法,已生产了许多有医用价值的新药。
目前用得最多的青霉素G,它是用玉米发酵液生产的。玉米中含有苯乙酸,从苯乙酸衍生青霉素的侧链称为青霉素G。1954年发现的苯氧甲基青霉素在胃酸中稳定,故可以口服,现在已有口服青霉素。
针对许多细菌对青霉素G具抗药性的问题,现已研究出有效的头孢霉素。头孢霉素和青霉素在化学结构上都含有β—内酰胺环,其他结构也很相似,因此,将它们合称为β—内酰胺抗生素。这类抗生素很重要,也是研究得最多的抗生素。随着细胞药理学和分子药理学的发展,对青霉素作用机制有了更进一步的了解。在威斯康星大学工作的李德伯格(J·Lederberg)最早观察到青霉素能干扰细菌细胞壁合成。后来纽约大学院的萨尔顿(R·J·salton),哈佛大学的斯脱洛明格(J·L·strominger),纽卡斯尔大学的鲍狄莱(J·Baddi1ey)和其他许多研究者发现革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌细胞膜都覆有一层肽聚糖,也称为粘肽或胞壁质,这种结构使细胞具有一定形态和坚硬度。青霉素所以能对抗细菌就是由于它对细菌细胞壁的溶解作用,不过还有许多直接引起细菌死亡的溶菌的原因还不了解,例如细菌如何产生耐药性的这个问题就比较复杂。现代细胞药理学的研究表明,革兰氏阴性和阳性菌都能产生使β—内酰胺环打开的β—内酰胺酶,这是对青霉素产生抗药性的一个重要因素。
利兰(Lilly)实验室发现用青霉素转化成头孢霉素的巧妙的化学反应路线,以及将甲氧基引入结构中的方法。用这些方法现在已制造出好几千种青霉素和头孢霉素,医学上常用的就有上百种。现在,抗生素家族中,不仅有抗细菌的成员,还有抗霉菌及抗肿瘤的,真是一个大家族了。
干扰素的发现
1935年,有人发现两种病毒在一起培养时,会产生相互干扰的现象。1957年,英国埃瑟克斯和林德曼等人,在研究流行性感冒病毒时,证实了这种干扰物质的存在,并给它起了个名字叫“干扰素”。干扰素的发现,立即震惊了整个医学界。这是因为,千百年来,病毒性疾病逞凶肆虐,人们几乎束手无策。
无数科学家争相寻找能够抗击病毒的药物,都没有获得理想的结果。今天既然发现了干扰素,那么人们便理所当然地指望能从这里打开一个缺口,找到征服病毒的新药。从此,国际上展开了大规模的研究工作。
现在已经知道,干扰素是人体内或动物体内产生的一种物质。当病毒或其他诱导剂刺激人或动物的有关细胞(如白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)时,它们可以产生有抗病毒和抗肿瘤作用的低分子蛋白,它具有免疫调节作用,这就是干扰素。干扰素可以扩散到邻近的细胞,使它们得到保护,而不再受该种病毒的侵害。
到50和60年代,干扰素仍不能在临床广泛使用,原因一个是产量问题,一个是纯化问题,再有就是价格昂贵。
由于干扰素是由人体细胞产生的,所以,最初制造干扰素是用健康人的血液作为生产原料,每制取100克干扰素,需消耗3200千克人血,所以价格十分昂贵,如治疗一个病人,就得花费2~3万美元。
这样的情况是不可能在治疗上广为应用的,科学家们必须寻找其他的方法制取干扰素。
现在,由于遗传工程的兴起和发展,新的制取方法产生了。一些国家已经利用遗传工程的种种技术和方法,办起了“细菌工厂”,在那里可以用大肠杆菌和酵母菌生产干扰素。这样,干扰素的价格降低了,已经可以让医院的医生和病人接受了。
目前能大量制造的干扰素主要有三种,即从人体白细胞中提取的α干扰素,从纤维母细胞中提取的β干扰素,从淋巴细胞中提取的γ干扰素。最后一种来源丰富,抗癌作用明显。
我国在生产干扰素方面,已达到了国际水平。用大肠杆菌生产的干扰素,已应用于治疗癌症和一些病毒性感染性疾病,如肝炎。
前面谈到干扰素是在寻找抗病毒药过程发现的,怎么又有抗癌作用呢?
事情是这样的,最初,人们用干扰素治疗流感、肝炎、水痘、麻疹等病毒性疾病,后来证明它对肿瘤也有一定疗效,如对骨髓瘤、成骨肉瘤、结节型淋巴瘤、转移乳腺癌、黑色素瘤、急性白血病、肺癌等均有治疗作用。
那么,干扰素是怎么抗肿瘤的呢?我们知道,到目前为止,对肿瘤的真正病因还不十分清楚,但有些肿瘤的发生明显地与一些病毒有关,干扰素则可抑制这些病毒的复制,从而控制了癌症的发展。此外,干扰素还能阻止癌细胞的分裂繁殖,直接抑制癌的生长。由于干扰素是一种具有免疫调节功能的蛋白质,所以它可以调节淋巴细胞的功能,增加巨噬细胞的吞噬作用,并改变免疫系统的其他成分,使免疫功能增强。在动物实验中发现,干扰素可以防止某些白血病和实体癌的发生,已发生者则减慢它的扩散;对晚期癌,干扰素可以抑制它的增长,并促使它消退。
干扰素已成为抗癌的有力武器之一。
中药生产现代化
传统的中成药生产是纯手工式的,它早已不能满足人们的需求。
现在,当你走进一些中药厂时,映入眼帘的已经是各种现代化的仪器设备和现代化的生产方式。
许多中药都需要分拣、清洗、切、蒸、煮、炒等。由于对中药生产机械化的加强,现在已有了捡药机、洗药机、圆筒翻转蒸煮罐、炒药机、烘干机等。大大提高了工作效率和质量。
各种粉碎机不仅能粉碎含淀粉类、纤维类、矿物类的中草药材,还能粉碎含糖质、油性等有粘性的中药材。可自动完成上材、粉碎、混合等工序,而且粉碎过程全封闭。
中药的提取、蒸发,过去是用敞口直火加热锅,既麻烦,又造成污染。后来,发展为夹层蒸汽加热锅,目前已广泛采用了先进的多功能提取罐。它具有水煎、乙醇提取、芳香性成分蒸馏提取等多种功能。最新推广应用的是逆流罐组提取技术及药酒恒温循环提取技术。由于提取设备的改进,大大提高了中药的质量和产量,并使提取工段的操作环境更为改善。
中药生产监控
中药提取液的浓缩,多采用真空低温浓缩技术和薄膜蒸发浓缩技术。这些技术使药液总的受热时间短,有效成分不被破坏,且能连续操作。中药浓缩液的干燥,广泛采用喷雾干燥技术。
80年代,我国引进了流动造粒技术,它将传统的混合、制粒和干燥程序,在流动造粒干燥机中一步完成,提高了工作效率,降低了能耗,提高了中药质量。
现代化中药生产中,还有十分重要的一环——灭菌,除采用水洗、酒精喷洒灭菌外,最常用的是蒸汽灭菌,它穿透性强,灭菌效果好,成本低,且无残毒。此外,还有辐射灭菌、化学灭菌及超高温瞬间灭菌等。
在所有现代化的中药生产过程中,都采用现代分析技术(光谱分析、色谱分析、电化学方法)和电子计算机监控。
无土培植中药
如今,“试管婴儿”的报道不时见于报端,可“试管苗”的概念恐怕还鲜为人知。