（四）隐匿性慢性乙型肝炎
血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗‐HBs、抗‐HBe和（或）抗‐HBc阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。
六、实验室检查
（一）生化学检查
1.ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。
2.胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，呈进行性升高，每天上升≥1倍正常值上限（ULN），且≥10×ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。
3.凝血酶原时间（PT）及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，＜20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值的升高与PTA值的下降有同样意义。
4.胆碱酯酶可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。
5.血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低。
6.甲胎蛋白（AFP）明显升高往往提示HCC，可用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。
（二）HBV血清学检测
HBV血清学标志包括HBsAg、抗‐HBs、HBeAg、抗‐HBe、抗‐HBc和抗‐HBcIgM，目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA）或化学发光法等检测。HBsAg阳性表示HBV感染；抗‐HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴而抗‐HBs转阳，称为HBsAg血清学转换；HBeAg阳性可作为HBV复制和传染性高的指标；抗‐HBe阳性表示HBV复制水平低（但有前C区突变者例外）；HBeAg转阴而抗‐HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗‐HBcIgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期；抗‐HBc总抗体主要是抗‐HBcIgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。
为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗‐HDV、抗‐HDVIgM和HDVRNA。
（三）HBVDNA、基因型和变异检测
1.HBVDNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBVDNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。
2.HBV基因分型常用的方法有：①基因型特异性引物PCR法；②限制性片段长度多态性分析法（RFLP）；③线性探针反向杂交法（INNOLiPA）；④PCR微量板核酸杂交酶联免疫法；⑤基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局（SFDA）正式批准的HBV基因分型试剂盒。
3.HBV耐药突变株检测常用的方法有：①HBV聚合酶区基因序列分析法；②限制性片段长度多态性分析法（RFLP）；③荧光实时PCR法；④线性探针反向杂交法等。
七、影像学诊断
可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。
八、病理学诊断
慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又称碎屑样坏死（piece‐mealnecrosis）。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显着。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化。
免疫组织化学法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。
HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在HBV。
慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级（G）、纤维化程度的分期（S），可参照2000年《病毒性肝炎防治方案》。目前国际上常用Knodell HAI评分系统，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案，了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效。
九、治疗的总体目标
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝和降酶、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
十、抗病毒治疗的一般适应证
一般适应证包括：①HBVDNA≥10拷贝／ml（HBeAg阴性者为≥10拷贝／ml）；②ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应＜2×ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死。
具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。
应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，对此种患者可参考AST水平。
十一、抗病毒治疗应答
治疗应答包含多项内容，有多种分类方法。
（一）单项应答
1.病毒学应答（virological response）指血清HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或较基线下降≥2log10。
2.血清学应答（serological response）指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。
3.生化学应答（biochemical response）指血清ALT和AST恢复正常。
4.组织学应答（histological response）指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。
（二）时间顺序应答
1.初始或早期应答（initial or early response）治疗12周时的应答。
2.治疗结束时应答（responseat end of therapy）治疗结束时应答。
3.持久应答（sustained response）治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。
4.维持应答（maintain response）在抗病毒治疗期间表现为HBVDNA检测不到或低于检测下限，或ALT正常。
5.反弹（break through）达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
6.复发（relapse）达到了治疗结束时应答，但停药后HBVDNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
（三）联合应答（combination response）
1.完全应答（complete response，CR）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不到（PCR法）和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不到（PCR法）。
2.部分应答（partial response，PR）介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA＜105拷贝／ml，但无HBeAg血清学转换。
3.无应答（non‐response，NR）未达到以上应答者。
十二、干扰素治疗
荟萃分析表明，HBeAg阳性患者经普通干扰素α（普通IFNα）治疗4～6个月后，治疗组和未治疗组HBVDNA转阴率（杂交法）分别为37%和17%，HBeAg转阴率分别为33%和12V，HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%，其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%～90%，但持久应答率仅为10%～47%（平均24%）。
有人报道，普通IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效。普通IFNα（5MU皮下注射，每日1次）治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现ALT升高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为＜1%。
国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素α‐2a（PegIFNα‐2a）（Mr＝40×103）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（87%为亚洲人）48周，停药随访24周，HBeAg血清学转换率为32%；HBeAg阴性患者（60%为亚洲人）治疗48周后随访24周，HBVDNA＜2×104拷贝／ml的患者为43%，随访48周时为42%。亚太地区一项Ⅱ期临床研究显示，每周1次PegIFNα‐2a（Mr＝40×103）治疗24周，HBeAg血清学转换率高于普通IFNa（33%：25%，P＜0.05）。单用PegIFNα‐2a（Mr＝12×103）或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周，停药后随访26周，两组HBeAg血清学转换率均为29%。PegIFNα‐2a（Mr＝40×103）在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。
对普通IFNα治疗后复发的患者，再用普通IFNα治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普通干扰素α亚型、PegIFNα‐2a或核苷（酸）类似物治疗。
（一）干扰素抗病毒疗效的预测因素
有下列因素者常可取得较好的疗效：①治疗前高ALT水平；②HBVDNA＜2×108拷贝／ml；③女性；④病程短；⑤非母婴传播；⑥肝脏纤维化程度轻；⑦对治疗的依从性好；⑧无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBVDNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素。治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
（二）干扰素治疗的监测和随访
治疗前应检查：①生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；③病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗‐HBe和HBVDNA的基线状态或水平；④对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测以排除妊娠。
治疗过程中应检查：①开始治疗后的第1个月，应每1～2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；②生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；③病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗‐HBe和HBVDNA；④其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物检测用状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；⑤应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
（三）干扰素的不良反应及其处理
干扰素的主要不良反应包括：
1.流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。
