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第17章 肾的透析和移植(4)

组织配型原理与方法:如前所述,排斥反应是移植失败的一个主要原因。为避免发生超急排斥反应,必须进行组织配型,常用的组织配型有4项。

(1)ABO血型配型人类的红细胞血型有多种。其中主要是ABO系统与移植关系密切。施行肾脏移植手术,事先必须进行严格的血型化验,使供肾与受肾者血型相符。

血型配型

供肾者血型受肾者血型

O型O型

O型A型

O型B型

O型AB型

A型A型

A型AB型

B型B型

B型AB型

AB型AB型

(2)补体依赖性淋巴细胞毒交叉配合试验此试验具有特异性强、较敏感,能检测出最高稀释较简便,能很快得出结果。其试验的原理如下:血清中的抗体与细胞表面相应抗原结合后,激活补体系统,损害细胞膜,使其细胞膜的通透性增加,细胞溶解。这种抗体称为细胞毒抗体。试验时,将含有细胞毒抗体的血清与淋巴细胞和补体共同培育,淋巴细胞即被杀伤,细胞膜通透性增加,染料得以透过细胞膜进入细胞内,使细胞浆着色,这种着色的细胞称为死细胞。死细胞的数目越多,说明受肾者与供肾者的组织相容性越差。淋巴细胞毒交叉配型试验的正常值为小于10%,若大于15%为阳性。此试验是现有试验中最主要的参考指标。一般条件下,尽量选择数值最低的受肾者接受移植。

(3)A类白细胞抗原系统(HLA)人类白细胞抗原是机体中最为复杂的抗原系统。其中与移植密切相关的一种抗原系统为HLA系统。在同种移植中起着十分重要的作用。但HLA不同位点的抗原所起的作用不尽相同。目前认为,HLA-DR抗原最为重要,HLA-A和HLA-B抗原次之。

由于HLA-A、B、DR、DQ的标准血清来源较困难,因此,此试验仅限于全国大医院和血液中心。在亲属供肾中,是必做的试验之一;而在尸体肾移植工作中,大多数医院尚未开展此型配型试验。随着肾移植工作大力开展,组织配型工作将不断完善。建立HLA配型网络,以期进一步提高肾移植长期存活率。

(4)群体反应性抗体(PRA)PRA是判断移植病人免疫状态的常用指标。肾移植病人术前必须检测血清中是否存在HLA抗体。根据检测结果判断病人的免疫状态和致敏程度。致敏程度分为:无致敏PRA=0%~10%;中度致敏PRA=11%~40%;高致敏PRA>;40%。

目前认为:中、高度致敏与临床超排反应关系密切。

5移植前思想准备

肾脏移植手术,不同于一般的外科手术。一般的外科手术,如阑尾、胆囊、肾脏切除,术后只要伤口愈合好,体温正常,拆线后就可以出院,而且不必长期服药。而肾脏移植手术后,尽管大部分病人恢复顺利,但就目前为止,尚无一个理想的预测术后效果的指标。其原因是多方面的,主要原因是移植后的排斥反应,自始至终都有可能发生。而排斥反应的发现,在一定程度上,要靠病人本身的感觉,以及能否及时地、准确地反映给医务人员。一旦确定为排斥反应,应力争尽快给予抗排斥处理。在此意义上讲,要求病人细致地、主动地、确切地报告病情及反应,以便医务人员及时做出诊断和处理,以免贻误治疗时机;甚至带来严重后果。但无论如何病人术后需终身服用免疫抑制剂,还要配合随诊及治疗。

由于术后长期服用免疫抑制剂,使机体抵抗外来病菌的能力下降,可多发有肾脏以外的并发症,如各种致病微生物(病毒、真菌等)的感染、肝脏功能损害、骨髓抑制、眼睛及骨组织等并发症。还有少数病例,由于术后种种原因,排斥反应不能逆转,移植肾功能不全,不得不切除移植肾脏。因此,在肾脏移植前,对以上问题移植中心的医师均应向病人及其家属作详细交代。换句话说,肾移植术后恢复过程一般不会一帆风顺。有时各种因素交织在一起,情况相当复杂。病人及家属要做好充分的思想准备,术后要严格遵守医嘱,积极主动反映病情,配合治疗,以求早日康复。

6术前常规检查

术前有关的常规检查如下:

(1)各种常规包括血常规、血小板、出血及凝血时间、血型;尿常规、粪便常规及粪便隐血试验。

(2)免疫方面免疫球蛋白、淋巴细胞亚群分类等。

(3)微生物方面咽拭子、痰及中段尿细菌培养、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)测定、巨细胞病毒抗体(CMV-IgG、IgM)测定等。

(4)生化方面肝功能(包括转氨酶、胆红素、总蛋白、白蛋白)、血糖、电解质、肾功能等指标的检查。

(5)各种影像学检查胸片,泌尿系平片,肝脏、脾脏、胆囊、胰腺及双肾超声检查,必要时加做超声心动图。

(6)其他如心电图检查。

以上结果,经肾移植中心医务人员的全面分析,结合病人的具体情况,做出结论。基本符合。肾脏移植条件者,准予登记,办理交款等项手续。详细记录病人的姓名、性别、年龄、血型、透析单位、联系电话号码等,以便一旦有肾源,配型良好者可随时通知到病人,即可前往。肾移植中心施行肾脏移植手术。在等待期间应安心治疗,如有病情变化及时与移植中心联系,以便中心掌握病人病情适时安排治疗时机。

(五)麻醉的选择

肾脏移植手术的麻醉选择,国内大多数医院采用为半身麻醉,即腰麻或连续硬膜外麻醉,国外则采用全麻。

1半身麻醉

方法是分别在腰背部作两点穿刺(腰麻穿刺点和持续硬膜外麻醉穿刺点),分次给药,使病人在清醒的状态下,接受移植手术,而手术区域无痛觉。此种麻醉方法优点:损伤小,并发症少和费用低等。

2全身麻醉

适用于脊椎严重畸形、硬膜外麻醉失败者等。在国外,全身麻醉是应用最广泛的麻醉。

(六)肾脏移植术

一般供肾移植在病人下腹部的一侧髂窝内,因髂血管的血流量较充足,能够满足移植肾脏的血液灌流量之需求。另外,置于髂窝内的移植肾脏,距体表较近,便于术后随诊检查,观察其大小,移植肾脏的质地;便于进行核素(同位素)、超声和经皮肤移植肾脏细针穿刺活组织的检查。

就肾脏移植手术本身来看,须具有较熟练的血管吻合技术外,对于有经验的外科医师,没有太多的技术上困难。

肾移植手术方式通常是将肾静脉与髂外静脉作端侧吻合,肾动脉与髂内动脉作端对端吻合,输尿管与膀胱作直接吻合。

(七)供肾的选择

一般情况下,左侧供肾移植在病人的右侧髂窝,而右侧供肾移植于病人的左侧髂窝。但是,对于第1次做移植手术,均移植在右髂窝。

在一些病人及家属中,流传着左肾好于右肾的说法,这是不正确的。其实,只要供肾的功能正常,左、右肾脏都一样。从解剖学的角度上讲,左肾的肾蒂血管长一些。右肾的肾蒂血管短一些,尤其是肾静脉短。所谓的好与坏,是对手术在操作时的难易而言的。左侧肾脏由于肾蒂血管长,在与病人髂血管进行吻合时,操作上要方便些。而右侧肾脏的血管相对短,给操作者带来一定的难度。事情总是一分为二的,血管长,则可能造成吻合后血管迂曲,甚至使血管形成直角,反而影响移植肾脏的血液灌流量,不利移植肾脏的恢复。实际上,在手术中,往往要根据每个病人的具体情况取长补短。一般情况,体型肥胖的病人选用左肾,因为体胖者皮下脂肪较厚,手术部位相对要深,左肾肾蒂血管长,吻合血管就方便。同样,体型瘦小的病人选用右肾,这样就克服了右肾血管短的不足。根据上海长征医院肾移植中心对2000多例肾移植病人的统计分析,表明左右供肾长期功能率无差异性。

(八)换肾后治疗

1免疫抑制药物作用原理及其应用

在20世纪80年代以前的近20年中,在肾移植领域内,皮质类固醇和硫唑嘌呤一直作为传统的免疫抑制剂被广泛应用,效果是可靠的。20世纪80年代进入了环孢素的时代,使移植肾的存活率进一步提高。近年来,又有许多新型免疫抑制剂不断被发现,并广泛应用于临床,其疗效令人满意。现就主要免疫抑制剂简介如下:

(1)皮质类固醇皮质类固醇具有广谱的非特异性免疫抑制作用和抗炎作用。其抑制免疫的机制是阻断T淋巴细胞激活过程的链锁。即通过阻断白介素1和白介素6基因来抑制T淋巴细胞的增殖。另外,由于白介素2的释放部分有赖于白介素1激活的白介素6的释放,故皮质类固醇间接阻断白介素2的释放。皮质类固醇亦抑制白介素2和Y干扰素,减少单核细胞的移动。其剂型有两种:口服剂型有泼尼松(强的松,prednisone)。注射剂型有甲泼尼龙(methylprednisolonum);氢化考的松琥珀酸钠(琥珀氢考,hydrocortisone);地塞米松(氟美松)。其主要不良反应为长期大剂量应用可引起肥胖、多毛、痤疮、高血压、钠水潴留、水肿、血钾降低、胃及十二指肠溃疡甚至出血穿孔、骨质疏松、伤口愈合不良等。此外,还可见肾上腺皮质功能亢进、动脉粥样硬化、糖尿病、癫痫、增加分解代谢等。

(2)硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azathioprine,Aza:“Immuran”,依木兰)是一种抗代谢剂,其主要抑制DNA、RNA蛋白的合成。是非特异性免疫抑制剂。它不能抑制基因的活化,但能抑制基因的复制和T细胞的活化。它最有效的抑制作用是在抗原接触之前,而对继发性免疫反应则无抑制作用。它是目前换肾后的基础用药。其主要的毒性和不良反应为骨髓抑制,表现为全血细胞减少(红细胞、白细胞及血小板);肝功能损害,表现为单纯转氨酶升高,减少药物剂量。

一般可降至正常,但仍有个别病例出现严重的肝功能障碍,甚至肝功能衰竭。硫唑嘌呤的毒性和不良反应,个体差异很大,每个人对药物的耐受性也大不一样。因此,需要在应用过程中,逐渐摸索个体化的剂量。

(3)环磷酰胺(CTX)CTX是烷化剂。其作用机制为与DNA链发生交联作用,阻止链分离而合成新DNA,靶细胞可为特异性与非特异性。一般不作为常规用药,但当出现排斥反应时,可与皮质类固醇药物合用,以加强抗排斥作用。另外,在肝功能损害时,可应用本药,替代硫唑嘌呤。其主要的毒性和不良反应为血小板及粒细胞减少;胃肠及口腔溃疡;精子减少;脱发,停药后2~3周可再生。

(4)环孢素A环孢素A(cyclosporinA,CsA)是另一种免疫抑制剂,而不同于上述3种免疫抑制剂。类固醇不仅阻断移植物的炎症反应,而且严重破坏机体对感染的抵抗能力。Aza甚至抑制骨髓细胞强于对有免疫能力的淋巴细胞的抑制。而CsA则有较强的和有选择性的抑制T细胞功能,使T细胞亚群产生白介素2和其他淋巴因子受到抑制,从而阻断了由于抗原激活而发生的细胞增殖。应用CsA1周后白介素2的产生减少55%。

目前,市面出售的环孢素有两种:一种为进口的环孢素即山地明,其剂型主要是胶囊;另一种为国产环孢素,其剂型有口服液和胶囊。国内已有华东药厂、东北药厂、川抗研究所等多家生产厂家。

剂量:CsA问世不久,国外多数采用高剂量,每千克体重14~17毫克。目前,多已摒弃这种用法。较普遍用量为每千克体重6~8毫克。

不良反应:CsA的不良反应比较多。最常见的有下列:

1)肾毒性:可分为功能性和器质性两种。其可能机制是入球动脉收缩,血管阻力增加,肾小球滤过率降低。功能性毒性多发生于术后1个月内,甚至术后立即出现少尿,血肌酐上升。此时,CsA血浓度各值可正常甚或偏低。一般减量或停药后可以恢复。器质性病变多见于术后1个月以上。CsA可直接或间接引起肾小管损伤。肾小管典型病变包括巨形线粒体、空泡、嗜酸性包涵体和细胞内钙化。慢性中毒者多数累及血管、间质,血管壁结节性蛋白沉积,血管内膜增厚,管腔变窄或阻滞,因缺血而致肾小管萎缩,间质纤维化。尽管把CsA减量,但血管病变呈进行性发展,逆转者较少。根据解放军器官移植研究所(长征医院)经验认为,7~60天内的肾功能不全,多为CsA过量引起的CsA亚急性中毒。临床上出现的血肌酐升高,70%为CsA的肾毒性所致,30%为急性排异所致。

慢性CsA中毒的诊断和处理比较困难。其CsA血浓度15%在正常范围,需要肾活检明确诊断。血肌酐>;265微摩尔/升(3毫克/分升)时,把CsA剂量减至每日每千克体重3毫克,血肌酐多可下降。

钙通道拮抗剂可避免钙在肾小管细胞内的蓄积,减少其对线粒体的破坏。因此,换肾后就应用维拉帕米或硫氮酮(恬尔心)有助于减少肾功能损害的发生率。用硫氮酮时需将CsA剂量减少l/4。因硫氮酮同细胞色素P450的相互作用影响CsA的代谢,可升高CsA的血浓度。

2)肝毒性:CsA对肝的毒性包括转氨酶升高和(或)胆红素升高,严重者碱性磷酸酶亦升高。多与剂量大(每天超过每千克体重8毫克)有关。停药或减量后肝功能均可恢复。但需与硫唑嘌呤、巨细胞病毒(CMV)、肝炎病毒以及其他药物引起的肝功能损害相区别。

3)神经毒性:最常见的是手不自主细微震颤,通常为CsA过量的一个标志。换肾后每日剂量低于每千克体重8毫克少有这种表现。

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