【临床表现】主要临床表现为贫血、出血或感染。根据症状发生急缓、贫血的严重程度可分为重型再障及慢性再障。
1.重型再生障碍性贫血(SAA)往往起病急,进展迅速。贫血进行性加重,伴明显的乏力、头晕及心悸等。出血部位广泛,皮肤、肺感染多见,严重者可发生败血症,病情险恶,一般常用的对症治疗不易奏效。
2.非重型再障(NSAA)起病及进展较为缓慢。贫血往往是首发和主要表现。出血较轻,以皮肤、黏膜为主。除妇女有子宫出血外,很少有内脏出血。感染以呼吸道多见,合并严重感染者少。
【实验室检查】
1.血象全血细胞减少。三种细胞减少的程度不一定平行,重型再障的血象降低程度(网织红细胞百分数<0.005,绝对值<15×109;白细胞计数<2×10/L,中性粒细胞<0.5×109/L,淋巴细胞比例明显增高;血小板<20×109/L)更为严重。
2.骨髓象骨髓穿刺物中骨髓颗粒很少,脂肪滴增多。大多数患者多部位穿刺涂片呈现增生不良,粒系及红系细胞减少,淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞相对增多。巨核细胞很难找到或缺如。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断依据
(1)诊断标准:①全血细胞减少,网织红细胞百分数<0.01,淋巴细胞比例增高;②一般无肝、脾大;③骨髓多部位增生低下(<正常50%),造血细胞减少,非造血细胞比例增高,骨髓小粒空虚;④除外引起全血细胞减少的其他疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH),骨髓增生异常综合征(MDS),恶性组织细胞病等。
(2)分型诊断标准:①SAA—I,又称AAA,发病急,贫血进行性加重,常伴严重感染或(出血)。血象具备下述三项中两项:网织红细胞绝对值<15×109,中性粒细胞<0.5×109/L,血小板<20×109/L。骨髓增生广泛重度减低。②NSAA,又称CAA,指达不到SAA-I型诊断标准的AA。
2.鉴别诊断
(1)阵发性睡眠性血红蛋白尿:临床上常有反复发作的与睡眠有关的血红蛋白尿(酱油色尿)及黄疸、脾大。
(2)骨髓增生异常综合征:血象呈现一项或两项减少,不一定是全血细胞减少。骨髓象呈现增生明显活跃,三系细胞有病态造血现象。
【治疗】治疗原则为防治感染,加强支持,合理运用免疫抑制药、雄激素和造血生长因子;条件允许,则行造血干细胞移植。
1.一般措施注意个人卫生,特别是皮肤及口腔卫生,必要时应采取保护隔离。
2.对症治疗包括成分输血/止血及控制感染。
3.雄激素治疗大剂量雄激素可以刺激骨髓造血,对NSAA疗效较好,但对重型再障无效。常用药物:①睾丸酮衍生物司坦唑醇(康力龙)2mg,3/d;②十一酸睾酮(安雄)40~80mg,3/d;③丙酸睾酮100mg/d;④达那唑200mg,3/d。
4.免疫抑制治疗为AA的“根本”性治疗,通过抑制T淋巴细胞,降低T淋巴细胞产生的造血负调控因子,解除此类因子对造血细胞的抑制和(或)破坏,进而重建造血。主要包括淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)、环孢霉素(CSA)、肾上腺皮质激素、大剂量静脉人血丙种球蛋白(HDIVIG)、环磷酰胺(CTX)及干细胞移植(特别是“微移植”)前的“预处理”等。。
5.造血生长因子尤其适用于重型再障,一般在免疫抑制药治疗后使用。
6.造血干细胞移植对于40岁以下的重型再障,无感染和其他并发症,可考虑。
7.中医辨证论治急性再障和重型再障Ⅱ型多见气营两燔和热人营血证,可参照“血证”论治,其他证型再障常为虚损病证,尤其见于脾肾两虚证,参照“虚劳”诊治。
【预防】加强劳动和生活环境保护,尽量避免接触各类有毒有害物质。
白血病
白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病,其克隆的白血病细胞增殖失控,分化障碍,凋亡受阻,停滞在细胞发育的不同阶段,而正常造血受抑制。我国白血病发病率约为2.76/10万。
根据白血病细胞的成熟程度和自然病程,将自血病分为急性和慢性两大类。
急性白血病的细胞分化停滞在较早阶段,多为原始细胞和早期幼稚细胞,病情发展迅速,自然病程仅几个月。慢性白血病的细胞分化停滞在较晚阶段,多为较成熟的幼稚细胞和成熟细胞,病情发展缓慢,自然病程为数年。
自血病病因目前尚未完全清楚,据研究,与下列因素有关:某些病毒感染如人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型、EB病毒等感染;电离辐射包括X射线等;接触某些化学物质如苯、氯霉素、保泰松等;遗传因素及其他血液病,如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
一、急性白血病
急性白血病(AL)是造血干细胞的恶性克隆性疾病,骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等脏器,抑制正常造血。主要表现为贫血、出血、感染、浸润等征象。本病可归属于中医“虚劳”、“血证”、“癥积”等病证范畴。
【分类】国际上常将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病(简称急淋自血病或急淋,ALL)和急性非淋巴细胞白血病(简称急非淋白血病或急非淋,ANLL)两大类,再在此基础上分成亚型:
1.急性非淋巴细胞白血病
(1)M0(急性髓细胞白血病微分化型):骨髓原始细胞>30%,无嗜天青颗粒及Auer小体,核仁明显,髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞<3%;电镜下MPO阳性。
(2)M1(急性粒细胞白血病未分化型):原粒细胞占骨髓非红系有核细胞(NEC)的90%以上,其中>3%的细胞为MPO阳性。
(3)M2(急性粒细胞白血病部分分化型):原粒细胞占骨髓非红系有核细胞的30%~89%,其他粒细胞>10%,单核细胞<20%。
(4)M3(急性早幼粒细胞白血病,APL):骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主,此类细胞在NEC中>30%。
(5)M4(急性粒-单核细胞自血病,AMML):骨髓中原始细胞在NEC中>30%,各阶段粒细胞占30%~80%,各阶段单核细胞>20%。
(6)M5(急性单核细胞白血病,AMoL):骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80%。如果原单核细胞≥80%为M5a,<80%为M5b。
(7)M5(急性红白血病,EL):骨髓中幼红细胞≥50%,NEC中原始细胞≥30%。
(8)M7(急性巨核细胞白血病,AMeL):骨髓中原始巨核细胞≥30%。血小板抗原阳性,血小板过氧化物酶阳性。
2.急性淋巴细胞白血病
(1)L1:原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主。
(2)L2:原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径≥12μm)为主。
(3)L3(Burkitt型):原始和幼淋巴细胞以大细胞为主,大小较一致,细胞内有明显空泡,胞质嗜碱性,染色深。
【临床表现】起病缓急不一。急者可突发高热,甚至严重的出血。缓慢者常常面色苍白、皮肤青紫,月经过多或拔牙后出血不止而就医被发现。
1.正常骨髓造血功能受抑制表现主要有不同程度贫血、发热、出血表现。
2.白血病细胞增殖浸润表现常见有肝、脾、淋巴结的肿大,骨骼和关节的疼痛与压痛,牙龈增生、肿胀,中枢神经系统有头痛、头晕,重者呕吐、颈项强直,甚至抽搐、昏迷。
【实验室检查】
1.血象大多数患者白细胞增多。
2.骨髓象是诊断本病的主要依据和必做检查。原始细胞占全部骨髓有核细胞(ANC)≥30%为诊断本病的基本标准。
3.免疫学检查根据自血病细胞表达的系列相关抗原,可确定其系列来源。
4.染色体和基因的检查本病常伴有特异的染色体和基因的异常改变。
5.血液生化检查常有血尿酸浓度增高。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断依据有不同程度的贫血、发热、出血表现,肝、脾、淋巴结的肿大,骨骼和关节的疼痛与压痛。血象白细胞增多。骨髓象原始细胞占全部骨髓有核细胞≥30%。根据分类诊断标准进行分型诊断。
2.鉴别诊断须与下列疾病相鉴别:骨髓增生异常综合征,骨髓中原始细胞<30%。某些感染引起的白细胞异常,如百日咳、风疹等病毒感染时,血象中淋巴细胞增多,但淋巴细胞形态正常,骨髓象原始幼稚细胞均不增多。
【治疗】
1.一般治疗
(1)高白细胞血症的紧急处理:当循环血液中白细胞数>200×109/L时,常可产生白细胞淤滞症。表现为呼吸困难,甚至呼吸窘迫、低氧血症、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。处理应用血细胞分离机,单采清除过高的白细胞,同时给化疗药物水化,并预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱。
(2)防治感染:本病常伴粒细胞减少,尤其在放疗、化疗后,故易感染。防治感染详见有关章节。
(3)成分输血支持:严重贫血时可吸氧、输浓缩红细胞维持血红蛋白>80g/L,但白细胞淤滞症时不宜,因可增加血黏度。
(4)防治尿酸性肾病:由于大量尿酸积聚在肾小管,易引起尿酸性肾病。患者应多饮水或24h持续静脉补液,保持每小时尿量>150ml/m2并为碱性。化疗同时给予别嘌醇100mg,3/d,以抑制尿酸合成。
(5)维持营养:予以患者高蛋白、高热量、易消化饮食,必要时经静脉补充营养。
2.抗白血病治疗
(1)治疗策略:①诱导缓解治疗,目标是使患者迅速获得完全缓解,即本病的症状和体征消失,外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L,白细胞分类中无白血病细胞;骨髓中原粒细胞+早幼粒细胞≤5%,M3型除原粒细胞+早幼粒细胞≤5%外,还应无Auer小体,红细胞及巨核细胞系列正常,元髓外白血病;化疗是本阶段的基础和主要治疗方法;②缓解后治疗,目的是争取长期无病生存。化疗和造血干细胞移植(HSCT)是本阶段的主要治疗方法。
(2)急性淋巴细胞白血病的治疗:①诱导缓解治疗。长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案,是急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗的基本方案,长春新碱2mg,每周静脉注射1次;泼尼松1mg/kg,每日分次口服,连续使用2~3周。
完全缓解期为3~8个月。VP加蒽环类药物(如柔红霉素,DNR)组成DVP方案,再加门冬酰胺酶(L-ASP)即为DVLP方案。柔红霉素30mg/m2静脉滴注,1/d,每2周1~3d用药,共4周;长春新碱2mg,每周第1天静脉注射1次,共4次;门冬酰胺酶10000U静脉滴注,1/d,第19天始连用10d;泼尼松1mg/(kg·d),连续使用4周。②缓解后治疗。十分必要。高剂量阿糖胞苷(HDAra-C,1~9g/m2)和高剂量甲氨蝶呤(HDMTX,2~3g/m2)。方案已广泛使用。
(3)急性非淋巴细胞白血病的治疗:①诱导缓解治疗。国内外普遍采用的所谓“标准”方案为DA(3+7)方案,柔红霉素(DVR)45mg/(m2·d),静脉滴注,第1~3天;阿糖胞苷100mg/(m2·d),静脉滴注,第1~7天。②缓解后治疗。常用砷剂治疗,成人用0.1%三氧化二砷(AS2o3,亚砷酸)注射液10ml稀释于5%葡萄糖溶液或生理盐水250~500ml中,静脉滴注3~4h,1/d,4周为1个疗程。
3.中医辨证论治本病初期以邪盛为主,治疗急宜解毒驱邪为先,兼以扶正;化疗病情缓解后,早期邪消正伤,宜以扶正培本为主,辅以祛邪,晚期主要表现为正气衰败,治疗当重在补虚扶正。
(1)气血两燔证:证见壮热,汗出不退,口渴面赤,头痛身痛,烦燥口苦,口舌生疮,咽喉或齿龈肿痛,便秘尿赤,肛门肿痛,或见吐血、衄血、便血、尿血、皮肤瘀斑,甚至神昏谵语;舌质红绛,苔黄,脉数。治以清热解毒,凉血止血。方用黄连解毒汤合清营汤加减。
(2)痰热瘀阻证:证见胁下肿块,颈腋起核,可伴发热,胸闷脘痞,头重纳呆,肢体困倦,心烦口苦,口渴而不欲饮;舌质紫黯,或有瘀点,瘀斑,苔黄腻,脉滑数。治以清热化痰,活血散结。方用温胆汤合桃红四物汤加减。
(3)阴虚火旺证:证见皮肤瘀斑,鼻衄、齿衄,或低热或五心烦热,口苦咽干,盗汗,体倦乏力;舌质红,苔黄,脉细数。治以滋阴降火,凉血解毒。方用:知柏地黄丸合二至丸加减。
(4)气阴两虚证:证见低热,手足心热,面色苍白,自汗盗汗,神疲乏力,头晕心悸,腰膝酸软;舌质淡,脉沉细。治以益气养阴,清热解毒。方用参麦地黄汤加减。
【预后】本病若不经特殊治疗,平均生存时间3个月左右,经特殊治疗,生存时间明显增加。
二、慢性粒细胞白血病
慢性粒细胞白血病(CML,简称慢粒白血病)也是一种造血于细胞恶性疾病。