魏国派庐江人谢奇充当蕲春典农，驻守在皖县乡村，多次侵犯吴国边境。吕蒙让人引诱他投降，他不听从，于是看准机会袭击他，他就退缩回去了，他的部属孙子才、宋豪等人都牵着小孩背着老人，前往吕蒙的军营投降。后来跟随孙权在濡须口抵御曹操，多次进献奇妙的计策，又劝孙权在濡须口两面建筑堡坞，所以战备御敌的工作做得很精细，曹操不能攻下就退回去了。
曹操派遣朱光充当庐江太守，驻守皖县，大力开垦稻田，又命令间谍引诱招降鄱阳贼兵头子，让他们做内应。吕蒙说：“皖县的田地很肥沃，如果稻子丰收，他们的兵员必然增加，如此几年，曹操的有利态势就出现了。应该早点除掉他们。”就具体地向孙权陈述情况。于是孙权亲自征伐皖县，接见众将，询问他们用什么计策。吕蒙就推荐甘宁充当登城指挥，在前面指挥进攻，吕蒙率领精锐部队作后援。凌晨时进攻，吕蒙亲自拿鼓槌击鼓，士兵都奔腾跳跃，勇敢登城，吃早饭的时侯，攻下了皖县。不久张辽来到夹石，听说皖县城已被攻取，就退回去了。孙权嘉奖吕蒙的功劳，立即授任庐江太守，缴获的人马都分给他，另外赐给他寻阳屯田客六百人，属官30人。吕蒙回到寻阳，不到一年，庐陵的贼人又起事了，众将征伐进击不能擒拿，孙权说：“鸷鸟一百，不如一鹗。”重新命令吕蒙征伐他们。吕蒙来到庐陵，杀了贼人中的首恶分子，对其余的人都予以释放，恢复他们的平民身份。
这时刘备命令关羽镇守荆州，占有了荆州的全部土地，孙权命令吕蒙向西夺取长沙、零陵、桂阳三郡。他传递文书给长沙、桂阳两个郡，它们都望风归附孙权，只有零陵太守郝普坚守城池，不肯投降。而刘备从蜀亲自来到公安，派遣关羽争夺三郡。当时孙权住在陆口，指使鲁肃率领一万人驻守益阳抵御关羽，又火速传信征召吕蒙，指使他放弃零陵，急速返回援助鲁肃。起初，吕蒙已经平定了长沙，应当去零陵，经过酃县时，同车载着南阳人邓玄之，邓玄之是郝普的老朋友，打算让他诱降郝普。等到接到孙权的信，应当返回时，吕蒙对来信保密，夜晚召集众将，授给计谋，议定次日早晨攻城，回头对邓玄之说：“郝子太知道人世间的忠义的事，也打算去做，而不知道时机。左将军在汉中，被夏侯渊所包围。关羽在南郡，现在最尊贵的人（孙权）也亲临南郡，近来攻破了樊城关羽的大本营，援救酃县，又被孙规打败。这全是眼前发生的事，是您亲自目睹的。他们正在头脚倒悬，救死都来不及，难道还有余力再营救零陵吗？现在我方军队装备好，战斗力强，人人都想为国拚命效力，最尊贵的人调遣兵力，在路上相继而来。如今子太将危在旦夕的生命，等待没有希望的援救，犹如牛蹄玩弄下水中的鱼，还希望依赖长江、汉水来活命，其不可依仗也是明若观火的。如果子太一定能够统一士卒的心，保守孤城，尚且能拖延很短的时间，以等待有所投奔，也是可以的。今天我计划好兵力，深思熟虑，攻取零陵城，不过一天，城必然会被攻破，城破以后，自身死了于事有何益处，而使百岁老母，满头白发被杀，难道不痛心吗？我估计郝普得不到外面的消息，以为可以依仗救援，所以到了这样的地步。您可以去见他，为他陈述利害祸福。”邓玄之见郝普，具体地转达了吕蒙的意见，郝普因害怕而听从了。邓玄之先出城向吕蒙报告，说明郝普不久以后就到，吕蒙事先告诫四个将领，各选拔一百人，待郝普一出城，马上入城守住城门。过了片刻，郝普出了城，吕蒙迎上去握住他的手，和他一块上船。寒喧完毕，取出孙权的信让他看，因而拍手大笑。郝普看了信，知道刘备驻扎公安，而关羽驻扎益阳，惭愧悔恨得想钻进地下去。吕蒙留下孙皎，把后事委托给他，当日带领军队奔赴益阳。刘备请求结盟和好，孙权就归还了郝普等人，以湘水为界，把零陵郡还给刘备，孙权把寻阳、阳新作为吕蒙的食邑。
吕蒙回师，就征伐合肥，军队撤退以后，被张辽等人袭击，吕蒙和凌统拚死力战，捍卫孙权。以后曹操又大量出兵濡须。孙权任命吕蒙充当都督，依据从前所建立的堡坞，在上面设置一万张强弩，用来抗拒曹操。趁曹操前锋扎营未完之机，吕蒙攻破了他们，曹操率军退回。因此，任命吕蒙为左护军、虎威将军。
鲁肃去世后，吕蒙在西边陆口驻守，孙权把鲁肃的军队一万多人都交给吕蒙管辖。又被任命为汉昌太守，把下、刘阳、汉昌、州陵四县作他的食邑。和关羽划分荆州地区分别治理，彼此边境相接，吕蒙知道关羽是勇猛雄健的人物，有兼并邻郡之心，并且处于有势的地位，结盟和好的形势难于长久。当初，鲁肃等人认为曹操还在，由于祸患和灾难才双方结合，应该互相辅助协同，彼此同心协力，不能失却联盟关系。吕蒙向孙权秘密陈述计策说：“如今命令征虏将军守南郡，潘璋驻守白帝，蒋饮率领机动部队一万人在长江上下往返，哪里出现敌人，就在哪里投入战斗，吕蒙在我方的上游据守襄阳，这样，既不担忧曹操，也不依赖关羽！况且关羽等人依靠阴谋诡计，反覆无常，不可以真心相待。现在关羽之所以没有向东进攻我们，是因为至尊圣贤英明，我和其他将领们还存在。如今，不在我们强壮时解除这一后患，一旦我们死了，再与他较量，还有可能吗？”孙权全部采纳了他的计策，又随便和他讨论攻取徐州的利弊。吕蒙回答说：“当今曹操远在黄河以北，新近攻破了诸袁，安抚幽州、冀州，以和民心，来不及考虑东部的事情，徐州地区的守军，据说力量不强，只要我们去，自然可以取胜。然而该地位于陆路交通的要冲，适合骁勇的骑兵驰骋，至尊今天夺取了徐州，曹操随后就会来争，尽管用七、八万人防守，仍然令人担忧。不如击败关羽，全部占据长江，我们的势力更加壮大，也就容易守卫了。”孙权特别认为他的这些分析很得当。等到吕蒙代替鲁肃，初到陆口驻兵，外表上加倍与关羽修好，来往亲密。
后来关羽征伐樊城，留下一部分兵力防守公安、南郡。吕蒙向孙权上书说：“关羽征伐樊城，却留下很多军队防守，一定是害怕我从后面进攻他。我经常害病，请求您允许我以治病为名，率一部分士兵回建业，关羽知道后，必然撤回防守的军队，全力进攻襄阳。我军大队人马溯长江而上，昼夜兼行，趁他的防守空虚，进行袭击，南郡就可攻取，关羽他会被我擒获。”于是，吕蒙自称病重。孙权则公开下令，要吕蒙返回，暗中参与策划。关羽果然信以为真，逐渐撤掉南郡兵力，开赴樊城，魏国命令于禁援救樊城，关羽全部俘虏了于禁等人，人马几万，借口缺粮，便擅自取用孙权湘关的粮米。孙权听到这种情况，就采取行动，先派遣吕蒙在前面行军。吕蒙到达寻阳，把精锐士卒都埋伏在名为舸舟鹿的船中，招募一些平民百姓摇橹，令将士化装成商人，昼夜兼程，关羽设置在江边守望的官兵，都被活捉，所以关羽对吕蒙的行动一无所知。于是到达南郡，蜀将士仁和南郡太守糜芳都投降了。吕蒙进入并占据了江陵城，全部得到关羽和将士们的家属，都给予安抚慰问，约法命令全军不得骚扰百姓和向百姓索取财物。吕蒙账下有一亲兵，是汝南人，从百姓家中拿了一个斗笠遮盖官府的铠甲；铠甲虽然属于公物，吕蒙仍认为他违犯了军令，不能因为是同乡的缘故，就破坏军法，便流着眼泪将这个亲兵处死了。全军都因此事震惊，恐惧，南郡从此道不拾遗。吕蒙还在早晨和夜晚派亲近的人慰问和抚恤老人，询问他们生活有什么困难，给病人送去医药，给饥寒的人送去衣服和粮食。关羽官府中的财物、珍宝，全部封存起来，等侯孙权前来处理。关羽返回江陵途中，多次派使者与吕蒙互通消息，吕蒙每次都热情款待关羽的使者，允许他在城中各处游览，关羽部下将士的家属看见使者，都上前询问，还有人托他给自己的亲人带去书信。使者返回，关羽部属私下里询问家中情况，尽知家中平安，所受对待超过以前，因此关羽的将士都无心再战了。恰巧碰上孙权紧跟着到了江陵。关羽自知势孤力穷，就逃往麦城，再向西到了漳乡，众士兵都抛弃关羽而投降孙权。孙权派遣朱然、潘璋堵住关羽必经的路，关羽父子立即一块被抓获，荆州于是平定了。
孙权任命吕蒙为南郡太守，封为孱陵侯，赏赐钱一亿，黄金五百斤。吕蒙坚决不接收黄金和钱，孙权不许可，封爵还没有颁下，恰巧碰上吕蒙的病发作。孙权当时住在公安，把吕蒙迎接安置在他所住的内殿，千方百计为吕蒙治疗和护理，广泛征求国内有能治好吕蒙疾病的，赏赐黄金一千斤。医生为吕蒙针灸时，孙权便为他感到愁苦悲伤；想多去看望几次，又恐怕影响他的休息，只好在墙壁上挖个小洞偷偷地看，见到吕蒙可以吃少量的食物，即喜形于色，回头对左右的人又说又笑；看到吕蒙不能进食，便唉声叹气，叹息不止，夜不成眠。吕蒙的病好了一半，孙权便下令赦免罪犯，以示庆贺，文武官员都来道喜。以后病情加重，孙权亲自到病榻前看望，命令道士晚上对着星辰为他祈求延长寿命。吕蒙42岁时，就死于内殿。当时孙权非常悲痛，为他的丧事减乐损膳以示哀悼。吕蒙没有死的时侯，他所得到赏赐给他的金银珠宝等贵重物品全部交给府库收藏，命令主管的人在他死后全部上交，丧事务必简单节约。孙权听到这些事，更加悲哀而感动。
吕蒙年少时不学习经传典籍，每次陈述大事，常常口授其词由他人记录后作为上奏的文书。曾经因为部下的事故，被江夏太守蔡遗所弹劾，而吕蒙却无怨恨之意。等到豫章太守顾邵死后，孙权问吕蒙由谁取代，吕蒙趁机推荐蔡遗是胜任这个职务的好官吏，孙权笑着说：“你打算充当祁奚吗？”于是任用了蔡遗。甘宁粗暴，喜欢滥杀人，既常常使吕蒙不满意，又时时违背孙权的意图，孙权对他很恼怒，吕蒙总是陈情请求说：“天下还没有安定，战将像甘宁这样的人难得，应对他宽容忍耐。”孙权于是厚待甘宁，最终还是得到重任。
孙权和陆逊谈论周瑜、鲁肃及吕蒙时说：“周公瑾有雄心大志，胆略过人，因此能打败曹操，攻取荆州，能够和他相比的人，实在太少了。他的高才，难于找到接替他的人，如今你继承了。公瑾过去拦截鲁子敬到东吴，把他推荐给我，我和他喝酒说话，便谈及建立帝王大业的雄才大略，这是第一大痛快事。后来，曹操收纳了刘琮的势力，声言亲率水、陆军几十万同时来江东，我询问所有将领，请教对策，谁都不愿回答，问到张子布、秦文表时，都说应派使者带着公文，前去迎接。鲁子敬当即反驳说不可，劝我迅速召回周公瑾，命令他率大军迎头痛击曹操，这是第二大痛快事。而且他决定的计谋、策略，远远超过了张仪、苏秦，后来，他虽然劝我把土地借给刘备，这是他的一个短处，但却不足以损害他的两个长处。周公对人不求全责备，所以我不计较他的短处而重视他的长处，常常将他比作邓禹。吕子明年轻时，我认为他只是不怕艰难，勇敢不怕死而已；在他年长以后，学问愈来愈好，韬略常常出奇制胜，可以说仅次于周公瑾，但是言谈议论略有不如。谋划消灭关羽这一点，却超过鲁子敬。鲁子敬给我的信中说：‘成就帝王大业的人，都要利用他人的力量，对关羽不必有所顾忌。’这是鲁子敬不能对付关羽，却空说大话；我仍原谅了他，没有轻易责备。可是他行军作战，安营驻守，能做到令行禁止，他的辖区内，文武官员都尽心尽职，治安良好，路不拾遗，他的治军很令人称道。”
关羽败走麦城
荆州地处华中长江中游，相当于今天湖北、湖南地区，“北据汉沔，利尽南海，东连吴会，西通巴蜀”，是南进北上或东下西征的枢纽，自古即是兵家必争之地。当刘备还寄人篱下时，诸葛亮刚出山就将“跨有荆益”确定为自己“成霸业”、“兴汉室”的基础目标。鲁肃也在初见孙权的单独谈话中明确提出，应趁北方混乱，刘表软弱时占据荆州，以进一步“图天下”。汉建安八年（203年），孙权即按照鲁肃建议，开始讨伐江夏太守黄祖。赤壁战前，甘宁又建议应先于曹操向荆州发展，再逐渐向巴蜀扩张。孙权亲率水陆大军西征，消灭了黄祖。刘备则表举刘表长子刘琦为江夏太守以便自己控制荆州。孙、刘随即开始对荆州的争夺。建安十三年（208年）曹操发动赤壁之战，也是打算先荆州，再顺流而下取得江东的。但是，赤壁之战的结果却是曹操、孙权、刘备三方瓜分了荆州（曹操占据了南阳郡和江夏郡的北部），各自目的都没有达到，尤其是刘备和孙权。刘备无荆州则仍无立足之地，孙权无荆州则无安全感，向岭南发展也受限制。而曹操自知一时无力夺得全部荆州，已将注意力主要转向近在肘腋的关西发展势力。于是孙、刘开始了长达14年的荆州之争。
