“学习目标”
1、知道阿托品的作用、用途、不良反应及防治；
2、学会选用东莨菪碱、山莨菪碱、琥珀胆碱和筒箭毒碱。
3、能够正确指导抗胆碱药的应用。
“相关知识链接”
东汉时期，即公元2世纪，我国古代着名医学家华佗发明了中药麻醉剂“麻沸散”，应用于外科手术，比西方医学家使用乙醚、“笑气”等麻醉剂进行外科手术要早1600年左右。中药麻醉成分主要是东莨菪碱，来自于颠茄，种名belladonna，为美女之义。中文名“颠茄”，乃指令人发狂之茄科植物。随着研究的发展，该类药物的临床应用逐渐发生了转移。
“本章摘要”
抗胆碱药分为M受体阻断药和N受体阻断药。M受体阻断药以阿托品为代表，临床主要用于眼科、内脏、内分泌、心血管等系统疾病；N受体阻断药有N1和N2受体阻断药之分，N1受体阻药主要是美卡拉明，用于麻醉时控制血压。N2受体阻断药有琥珀胆碱和筒箭毒硷，临床主要用于手术麻醉时的辅助用药。
第一节M胆碱受体阻断药
一、阿托品类生物碱
本类药物均可由颠茄、曼陀罗、洋金花、莨菪、唐古特莨菪等植物中提取，有的已可人工合成。常用药物有阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱。
阿托品（Atropine）
“作用与临床应用”
阿托品与M受体结合后，能阻断ACh或胆碱受体激动药与M受体结合，从而竞争性地拮抗ACh或胆碱受体激动药对M受体的兴奋作用。阿托品对M受体有较高的选择性，但大剂量时对植物神经神经节的N受体也有阻断作用。
阿托品的作用广泛，各器官对阿托品敏感性亦不同。随着剂量增加可依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，胃肠道及膀胱平滑肌抑制，心率加快现象，大剂量可出现中枢症状。
1、腺体。阿托品通过阻断M受体而抑制腺体分泌。唾液腺和汗腺最敏感，在一般治疗量时（0.3～0.5mg），即可引起口干和皮肤干燥，大剂量时因抑制汗腺分泌而使体温明显升高；其次泪腺和呼吸道腺体的分泌明显减少；较大剂量使胃液分泌减少，但对胃酸的分泌影响较小，因胃酸分泌主要受胃泌素的调节，并不完全接受迷走神经的支配。
2、眼。阿托品通过阻断瞳孔括约肌和睫状肌上的M受体，出现与毛果芸香硷相反的散瞳、眼压升高和调节麻痹作用。上述作用在局部给药和全身用药时均可出现，应引起注意。
（1）扩瞳。阿托品和毛果芸香碱的作用相反，使瞳孔括约肌松弛，而此时肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌的功能占优势，使瞳孔散大。
（2）升高眼压由于瞳孔扩大时虹膜退向四周外缘，使前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，导致眼压升高。
（3）调节麻痹。阿托品可使睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体处于扁平状态，屈光度变小，不能将近物成像在视网膜上，造成看近物模糊，看远物清晰，称为调节麻痹。
3、平滑肌。阿托品对内脏多种平滑肌具有松弛作用。治疗量时，对正常活动的平滑肌影响较小，对过度活动或痉挛状态的内脏平滑肌有显着松弛作用。对胃肠道平滑肌的作用最好；对尿道和膀胱逼尿肌的作用次之；对胆道、输尿管、子宫平滑肌和支气管平滑肌的作用较小；对括约肌的作用弱或不恒定。
4、心脏
（1）心率。治疗量的阿托品（0.4～0.6mg）可使部分病人出现短暂的心率减慢，可能是阿托品阻断突触前膜M受体，减弱负反馈抑制作用所致。较大剂量（1～2mg）的阿托品可阻断窦房结的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制，使心率加快。心率加快的程度取决于迷走神经对心脏抑制的程度，迷走神经张力较高的青壮年，心率加快明显，如肌内注射2mg，心率可增加35～40次/分。而对幼儿和老年人，影响很小。
（2）房室传导。阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所引起的房室传导阻滞和窦房结功能低下所致的室性异位节律。
5、血管与血压。治疗量的阿托品对血管与血压的影响不大，主要是许多血管缺乏胆碱能神经支配。大剂量时能直接扩张外周及内脏血管，解除小血管痉挛，尤其是皮肤血管扩张最明显，表现为皮肤潮红、温热，尤以面、颈部较为明显。在病理状况下，当微循环的小血管痉挛时，大剂量阿托品有明显的解痉作用，可改善微循环，恢复重要器官的血液供应，缓解组织缺氧状态。阿托品扩张血管的作用机制不明，但与M受体阻断作用无关，可能是机体对阿托品引起的体温升高后的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接扩血管作用。
6、兴奋中枢神经系统。治疗量的阿托品对中枢作用不明显，较大剂量（2mg），可轻度兴奋延脑，出现呼吸加快，偶见深度呼吸；3～5mg时兴奋作用增强，可出现烦躁不安、多语、谵妄；中毒剂量（＞10mg）可产生幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等。严重中毒时可由兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸麻痹而死亡。
适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛能迅速缓解症状；对输尿管痉挛所致的绞痛和膀胱刺激症状如尿频、尿急疗效较好；对胆、肾绞痛疗效较差，需配合阿片类镇痛药合用；另外，利用阿托品松弛膀胱逼尿肌，增大膀胱容积及增加膀胱括约肌张力等作用，可治疗小儿遗尿症。虹膜睫状肌炎：用0.5%～1%阿托品溶液滴眼，使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，活动减少，有利于炎症消退和止痛，同时可防止虹膜与晶状体粘连。检查眼底；验光配镜。麻醉前给药；也可用于严重的盗汗和流涎症。治疗窦性心动过缓和房室传导阻滞，还可用于窦房结功能低下所致的室性异位节律。对锑中毒所致的室性心律失常及急性心源性脑缺血综合征（阿——斯综合征）亦有一定疗效。对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克的早期，在补足血容量的基础上可用大剂量阿托品治疗，以解除小血管痉挛，改善微循环，保证重要脏器的血液供应，疗效较好。但对休克伴有高热或心率过快者禁用。
解救有机磷酸酯类中毒
“不良反应与用药观察”
常见的有口干、视物模糊、心悸、皮肤干燥、潮红、瞳孔扩大、体温升高、排尿困难、便秘等，停药后可自行消失；大剂量（5mg）以上时，可出现中枢不同程度的兴奋症状，如语言不清、烦躁不安、呼吸加深加快、谵妄、幻觉、惊厥等；严重中毒时，可由中枢兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸麻痹而死亡。在使用本品时，要观察病人的呼吸、体温和意识。
“注意事项”
青光眼、眼压升高倾向、幽门梗阻、前列腺肥大者禁用。心动过速及老年人慎用。中毒的处理措施：①口服中毒，应立即洗胃、导泻，以促进毒物排出；②外周症状可注射毛果芸香碱对抗；③中枢过度兴奋时可用地西泮对抗，但量不宜过大；④呼吸抑制者可行人工呼吸或给氧；⑤儿童中毒用冰袋及酒精擦浴降温尤为重要。
东莨菪碱（scopolamine）东莨菪碱是洋金花的主要成分。与阿托品比较，有以下特点：
（1）外周作用。东莨菪碱的外周作用与阿托品相似，仅作用强度和维持时间有所不同。其抑制腺体分泌作用较强；扩瞳、调节麻痹作用稍弱；对心血管、胃肠及支气管平滑肌的作用较弱。
（2）中枢作用。与阿托品兴奋中枢相反。随着剂量增加，具有显着的镇静催眠作用，甚至可产生麻醉作用，但对呼吸中枢产生兴奋。此外还有防晕止吐作用，这可能与抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层以及抑制胃肠蠕动有关。
“临床应用”
1、麻醉前给药：较阿托品好，它不仅有镇静作用，还可兴奋呼吸中枢及抑制腺体分泌。
2、防晕止吐：对晕车、晕船等各种晕动病均有效，若与苯海拉明合用可增强疗效。本品以预防给药效果较好。对妊娠、胃肠炎及放射病所致的呕吐也有一定作用。
3、帕金森病：本药的中枢抗胆碱作用能缓解流涎、震颤和肌肉强直等症状。
4、全身麻醉：东莨菪碱可代替中药洋金花用于中药麻醉。
5、有机磷酸酯类中毒的解救。
6、用于感染中毒性休克。
不良反应及禁忌症同阿托品。
山莨菪碱（anisodamine）。山莨菪碱是我国科研人员首先从茄科植物唐古特山莨菪中提出的生物碱，代号654，天然品为654-1，人工合成品为654-2.作用特点是：松弛平滑肌，解除血管痉挛，改善微循环的作用突出；抑制腺体分泌，散瞳作用较阿托品弱10～20倍；不易通过血脑屏障，中枢兴奋作用较弱；主要用于感染性休克和内脏绞痛。不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其毒性较低。
二、阿托品的合成代用品
由于阿托品对眼的作用过于持久，影响了正常视力的恢复；用于解痉时，副作用较多，为克服这些缺点，通过改变其化学结构，合成了一些副作用较少的代用品，主要有两类：
（一）人工合成的散瞳药常用的有后马托品（homatropine）、托吡卡胺（tropicamide）、优卡托品（eucatropine）、环喷托酯（cyclopentolate）等，均属短效散瞳药。
（二）人工合成的解痉药
（1）季铵类解痉药：常用的有溴丙胺太林（propantheline bromide，普鲁本辛）及溴甲阿托品（mebropine，胃疡平）。本类药物与阿托品相比有以下特点：①脂溶性低，口服吸收差；②不易通过血——脑屏障，中枢作用小；③对胃肠道平滑肌解痉作用较强，并能不同程度地减少胃液分泌。可用于胃及十二指肠溃疡、胃肠痉挛和泌尿道痉挛，也可用于遗尿症及妊娠呕吐。④不良反应类似阿托品，中毒量可因神经肌肉接头阻滞而引起呼吸麻痹。
此外，还有奥芬溴铵（oxyphenonium bromide）、格隆溴铵（glycopyrronium bromide）、戊沙溴铵（valethamate bromide）、地泊溴铵（diponium bromide）和喷噻溴铵（penthienate bromide）等药，均可用于缓解内脏平滑肌痉挛，作为消化性溃疡的辅助用药。
（2）叔胺类解痉药：贝那替秦（benactyzine，胃复康），有如下特点：①脂溶性高，口服易吸收，易通过血脑屏障，能缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，此外还有安定作用。②适用于治疗兼有焦虑的消化性溃疡患者、胃酸过多、胃炎、胃肠道痉挛等。③不良反应有口干、头晕及嗜睡等。
此外，还有双环维林（dicyclomine）、羟苄利明（oxyphencyclimine）、黄酮哌酯（flavoxate）和奥昔布宁（oxybutynin）等，这些药物均有非特异性内脏平滑肌解痉作用。
（三）选择性M1受体阻断药
选择性M1受体阻断药有哌仑西平（pirenzepine）和替仑西平（telenzepine）后者对M1受体的选择性更强。二药均可抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，主要用于胃及十二指肠溃疡的治疗（见第十九章）。
“制剂与用法”
硫酸阿托品：片剂，0.3mg，口服，每次0.3～0.6mg，3次/d。注射剂，0.5mg/lml，lmg/2ml，5mg/lml，肌内或静脉注射，每次0.5mg。滴眼液，0.5%，1%。眼膏，1%。极量，口服，每次lmg，3mg/d；皮下注射或静脉注射，每次2mg。
氢溴酸东茛菪碱：片剂，0.2mg，口服，每次0.2～0.3mg，3次/d。注射剂，0.3mg/lml，0.5mg/lml，皮下或肌内注射，每次0.2mg。极量，口服，每次0.6mg，2mg/d；注射，每次0.5mg，1.5mg/d。
氢溴酸山茛菪碱：片剂，5mg，lOmg。口服每次5～lOmg，3次/d。注射剂，5mg/lml，lOmg/lml，20mg/lml，静脉注射或肌内注射，每次5～lOmg，1～2次/d。
氢溴酸后马托品：滴眼液，1%～2%。
托吡卡胺：滴眼液0.5%，每次1～2滴，如需产生调节麻痹作用，可用1%浓度，1～2滴，5分钟后重复1次，20～30分钟后可再给药1次。
环喷托酯：滴眼液，0.5%，1～2滴，4次/d。
尤卡托品：滴眼液，0.2%～0.5%，1～2滴/次。
第二节N胆碱受体阻断药
一、神经节阻断药神经节阻断药（ganglionic blocking drug）能与乙酰胆碱竞争植物神经神经节上的N1受体，从而阻断了神经冲动在植物神经节中的传递而发挥作用。
“作用与临床应用”
神经节阻断药的作用缺乏选择性，对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用。它们对器官的作用则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。
1、心血管系统。交感神经对血管的支配占优势，故用药后可使小动脉扩张，外周阻力下降，加上静脉扩张，使血液淤积在外周血管，回心血量和心输出量减少，可使血压显着降低，尤其在直立时更为显着。由于副交感神经对窦房结的控制占优势，故用药后心率轻度加快。
2、平滑肌和腺体。副交感神经对胃肠道、膀胱、眼和腺体的支配占优势，用药后常表现便秘、尿潴留、散瞳、视物模糊、口干和少汗等。
神经节阻断药的作用广泛，降压作用强，曾用于抗高血压，但因其不良反应多，已被其他降压药取代，偶用于高血压急症。可用于麻醉时控制血压。也可用于主动脉瘤手术，此时应用本类药物，不仅能降血压，还可有效地防止因手术剥离而牵拉组织所造成的交感神经反射，使病人血压不致于明显升高。
本类药物中除美卡拉明（meeamylamine，美加明）和樟磺咪芬（trimetaphan camsilate，阿方那特）外，其他药物已基本不用。
二、骨骼肌松弛药
骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxants）简称肌松药，本类药物能选择性地与运动终板上的N2受体结合，阻滞神经冲动的传递，使骨骼肌松弛。肌松药已成为当前全身麻醉的重要辅助用药。按其作用机制不同，可分为除极化型和非除极化型两类。
（一）除极化型肌松药。本类药物与运动终板膜上的N受体结合，产生与ACh相似而更为持久的除极化作用，使运动终板膜对ACh不能产生反应，骨骼肌因而松弛。目前临床应用的这类药物只有琥珀胆碱。
琥珀胆碱（succinylcholine）琥珀胆碱又称司可林（scoline），是人工合成的肌松药。
“作用与临床应用”
琥珀胆碱的作用特点是：①肌松作用出现快，持续时间短，易于控制。静脉注射1min后即转为松弛，2min时肌松作用达高峰，5min后肌松作用消失，持续静脉滴注可维持较长时间的肌松作用。肌松作用从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛、腹部和四肢，以颈部和四肢肌松作用最为明显，面、舌、咽喉部肌肉次之，呼吸肌松弛最不明显。②用药后先出现短时的肌束颤动。③连续用药可产生快速耐受性。④抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其肌松作用，反能加强之。因此，当琥珀胆碱过量中毒时不能用新斯的明治疗。
因本品对喉肌松弛作用较强，故适用于气管内插管、气管镜、食道镜检查等短时操作。静脉滴注适用于较长时间的手术。
“不良反应与用药观察”
1、过量时可引起呼吸肌麻痹，故用药时需备有人工呼吸机及其他抢救器材以便及时抢救。
2、用药后易引起肌肉酸痛，甚至有形态结构改变，可能由于肌束颤动使肌梭受损之故。一般休息3～5天可自愈。
3、血钾升高这是由于肌肉持久除极化而释放出钾离子所致。
4、本品能使眼外肌短暂地收缩，可升高眼压。
5、有遗传性胆碱酯酶缺陷的患者及有机磷中毒者对琥珀胆碱高度敏感，应加注意。
“注意事项”
严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱者慎用。烧伤、广泛性软组织损伤、偏瘫、恶性肿瘤、肾功能损害及脑血管意外等患者（因血钾已升高）应禁用。青光眼患者禁用。
（二）非除极化型肌松药。本类药物又称竞争型肌松药，能与运动终板上的N2受体结合，不仅不能激动受体，反而阻断ACh与运动终板上的N2受体结合，因而使骨骼肌松弛。这类药物的特点是起效慢、持续时间长，主要用于大手术麻醉时的辅助用药。
筒箭毒碱（d-tubocurarine）。筒箭毒碱是从南美洲防己科植物中提取的生物碱，右旋体具有活性。此药口服几乎不吸收，可静脉给药，约4分钟产生肌松作用，持续80～120分钟。肌松作用有一定顺序，首先从颜面部开始，依次为四肢、颈部、躯干，最后累及膈肌，使病人呼吸肌全部麻痹而死亡。恢复过程则以相反顺序进行。筒箭毒碱过量中毒应及时进行人工呼吸，同时应用新斯的明解救。
筒箭毒碱还有神经节阻断和促进组胺释放的作用，可引起心率减慢、血压下降、支气管痉挛，故重症肌无力、支气管哮喘和严重休克患者禁用。10岁以下儿童对此药高敏反应较多，故不宜用于儿童。由于此药来源有限、副作用较多，现已少用。
三碘季铵酚（gallamine triethiodide，加拉碘胺）。三碘季铵酚是第一个在临床上广泛应用的非除极化型肌松药。与筒箭毒碱相比具有以下特点：①无神经节阻断及组胺释放作用；②有较强的阿托品样作用，能明显解除迷走神经张力，使心率加快，心输出量增加，血压升高。重症肌无力、心动过速、高血压、肾功能不全及碘过敏者应禁用。
非除极化型肌松药除上述两种药物外，还有阿曲库铵（atracurium）、罗库铵nium）、维库铵（vecuronium）等，这些药物目前已基本上取代了传统的筒箭毒碱。
“制剂与用法”
溴丙胺太林：片剂，15mg，口服，每次15mg，3次/d。
奥芬溴铵：片剂，5mg，lOmg，口服，每次5～lOmg，3次/d。注射剂2mg/lml，肌内注射，每次l～2mg，1次/6小时。
盐酸美卡拉明：片剂：每片2.5mg，5mg，每次2.5mg，每日2次，以后递增至每次5mg，2～3次/d。
樟磺咪酚粉：针剂：每瓶0.25g，0.25g溶于250ml生理盐水或5%葡萄糖溶液中静脉滴注，每分钟1～4mg，根据血压变化调整滴入速度。
氯化琥珀胆碱：注射剂：50mg/lml，lOOmg/2ml。成人一次用量50～lOOmg，小儿1～2mg/kg，静脉注射，多用其2%，5%的溶液。也可用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释至0.1%的浓度，进行静脉滴注。极量：每次250mg。每次手术最大用量不宜超过500～600mg。
氯化简箭毒碱：注射剂：lOmg/ml。每次6～9mg，静脉注射。重复给药时用量减半。
三碘季铵酚：注射剂：40mg/2ml。每次lmg/kg，静脉注射，重复给药时用量减半。
“师生互动”
1、讨论并回答阿托品的作用用途、不良反应和禁忌症。
2、分析东莨菪碱用作中药麻醉的依据。
3、神经节阻断药有那些？其作用、用途和不良反应如何？
“本章小结”
抗胆碱药分为M受体阻断药和N受体阻断药。M受体阻断药按来源分为阿托品生物碱类和合成M受体阻断药。前者以阿托品为代表，对腺体、眼、平滑肌、心血管系统、中枢神经系统具有广泛的药理效应，临床应用广，不良反应多；东莨菪碱、山莨菪碱也是常用的阿托品生物碱类药物。后者包括合成扩瞳药（如后马托品）与合成解痉药（如溴丙胺太林、贝那替嗪等）。N受体阻断药分为N1受体阻断药（神经节阻断药）主要用于手术时控制血压和N2受体阻断药（骨骼肌松弛药）主要作为手术时的辅助用药。
（曹建民）
