“学习目标”
1、知道抗菌药物联合应用的目的；2、会在抗菌药物的临床、预防性、治疗性应用中合理使用抗菌药物；3、能够根据致病菌和抗菌药物的特点以及患者肝、肾功能情况合理选用抗菌药物。
“相关知识链接”
2004年10月9日，我国发布第一部针对抗菌药物临床应用的指导性意见《抗菌药物临床应用指导原则》。该原则共分为四部分，包括抗菌药物临床应用的基本原则、抗菌药物临床应用的管理、各类抗菌药物的适应证和注意事项、各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗。其制订是为了提高细菌性感染疾病的抗菌治疗水平，保障患者用药安全及减少细菌耐药性的发生。
“摘要”
滥用抗菌药，使病原菌对药物不断产生耐药性，甚至产生多重耐药性，使抗菌药物疗效下降，生命健康受到威胁。因此，安全应用抗菌药物十分重要。为减少细菌耐药性的产生，抗菌药物在预防性、治疗和联合用药中应合理应用。
第一节 临床应用抗菌药物的基本原则
抗菌药物在临床应用范围广，合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生的关键。抗菌药物临床合理应用标准是：（1）有无应用抗菌药物的指征；（2）选用的药物品种及给药方案是否正确、合理。
一、抗菌药物治疗性应用的基本原则
治疗细菌感染性疾病时，最佳用药方案是根据疾病的临床诊断、细菌学诊断、体外药敏试验、抗菌药物的药效学和药动学、患者的全身情况及对药物价格的承受能力等因素进行综合确定。抗菌药物治疗性应用的基本原则有：1、诊断为细菌性感染者，才有指征应用抗菌药物：初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者才有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物。2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物：抗菌药物品种的选用原则上根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感或耐药性，即细菌药物敏感试验（以下简称药敏）的结果而定。因此有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可以根据病情需要开展药敏工作。危重患者在未知病原菌及药敏结果前，可根据患者发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗。获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者应调整给药方案。3、根据药物抗菌作用特点及其药效学、药动学特点选择用药：各种抗菌药物的药效学和药动学特点不同，各有不同的临床适应证。临床医师应根据各种抗菌药物特点，按临床适应证正确选用抗菌药物。4、根据患者病情、病原菌种类、药物特点及药物价格制订抗菌药物治疗方案：在制订治疗方案时应遵循下列原（1）根据病原菌种类、药敏结果及药物价格选用抗菌药物。（2）剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感染和抗菌药物不易达到的部位的感染，抗菌药物剂量宜较大；而治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量。（3）途径：轻症感染可口服给药者，不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早改为口服给药。5、应尽量避免抗菌药物的局部应用：皮肤黏膜局部应用抗菌药后，易引起过敏反应或导致耐药菌产生。局部应用仅限于少数情况，如全身给药后在感染部位很难达到治疗浓度可局部给药作为辅助治疗；某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染可采用局部应用或外用。局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂，如青霉素类、头孢菌素类等易产生过敏反应的药物不宜局部应用；氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。6、用药疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。7、根据患者生理、病理及免疫状态用药对妊娠及哺乳期妇女，应严格控制致畸药物和通过胎盘的药物。8、抗菌药物联合应用必须有明确的指征和目的，并掌握联合用药原则，否则不能联合。
二、抗菌药物的预防性
应用抗菌药物的预防性应用应严格掌握适应证，仅限于经临床实践证明确实有效的少数情况。预防用药的抗菌素应安全有效、不良反应少、易于给药和药物价格低廉。抗菌药物的预防性应用有下列情况：1、风湿热：可用苄星青霉素、青霉素或红霉素预防复发。2、与流行性脑脊髓膜炎、结核病患者接触者：可用磺胺嘧啶、利福平、异烟肼预防接触性感染。3、进入疟疾流行区前，可用乙胺嘧啶预防疟疾。4、战伤、复杂外伤、闭塞性脉管炎患者进行截肢手术：可用青霉素防止气性坏的发生。5、风湿性心脏病、先天性心脏病、动脉硬化性心脏病患者进行口腔、尿路、心脏（人工瓣膜置换术）手术前：可用青霉素或氨苄西林。6、结肠手术前：用甲硝唑和庆大霉素或卡那霉素可预防手术后多种需氧菌或厌氧菌感染。
三、抗菌药物的联合应用
联合用药目的是提高抗菌药物疗效，降低毒性，减少或延缓耐药性产生。
[联合用药的指征]1、病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。2、单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，二种或二种以上病原菌感染。3、单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4、需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌感染者。5、由于药物联合产生协同作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等其他β-内酰胺类药与氨基糖苷类药联合应用；两性霉素B与氟胞嘧啶联合应用。联合用药通常采用二种药物联合，三种及三种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增加。
[联合用药原则]1、有明确联合用药指征者。2、避免毒性相同的药物联合用药：如氨基糖苷类药物严禁联合应用。3、避免多种抗菌药物联合应用：联合应用时，一般用两种药物联合，最多不超过三种，但抗结核药除外。4、联合用药中至少有一种药对细菌有明显的抗菌活性，其它的药物不应有明显的耐药性。
[联合用药的选择]抗菌药物按其对细菌的作用不同分为四类：第一类是繁殖期杀菌剂，如青霉素类和头孢菌素类；第二类是静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多粘菌素类、喹诺酮类；第三类是速效抑菌剂，如大环内酯类、四环素类、氯霉素类；第四类是慢效抑菌剂，如磺胺类药。在体外抗菌实验或动物实验中，联合应用上述两类抗菌药物可产生协同、拮抗、相加、无关四种效果。各类药物联合应用的可能效果如下：
1、第一类和第二类联合应用产生协同作用：如青霉素和庆大霉素合用，分别杀灭繁殖期和静止期细菌，抗菌活性增强，可联合应用。
2、第一类和第三类联合应用产生拮抗作用：大环内酯类、四环素类、氯霉素类是速效抑菌剂，能快速抑制细菌生长繁殖，影响青霉素类、头孢菌素类的抗菌活性，不宜联合应用。
3、第一类和第四类联合应用后为无关或累加作用：如磺胺嘧啶是慢效抑菌剂，但其易透过血脑屏障，常和青霉素联合应用治疗流行性脑脊髓膜炎。
4、第二类和第三类联合应用产生累加或协同作用：如氨基糖苷类与四环素合用发挥协同作用。
5、第三类和第四类联合应用产生累加作用。另外，磺胺药与甲氧苄啶合用，β—内酰胺类与克拉维酸（β—内酰胺酶抑制剂）合用，均可产生协同作用。异烟肼与利福平合用可增强对肝脏的毒性，但两药合用抗结核疗效好，可联合应用治疗结核病，用药期间须定期检查肝功能。氨基糖苷类药物抗菌作用机制相同，联合应用能增加毒性，严禁联合应用。氯霉素、大环内酯类、林可霉素类药物，其作用机制相似，合用时竞争作用靶位，产生拮抗作用，不宜联合应用。临床上，联合用药可获得良好疗效的方案：①金葡菌严重感染的联合用药常选用头孢唑林或氯唑西林加万古霉素或利福平，利福平加万古霉素。MRSA严重感染的用药方案中需含万古霉素；②肠球菌严重感染可选氨苄西林、青霉素或万古霉素加链霉素或庆大霉素；③草绿色链球菌性心内膜炎选用青霉素加链霉素或庆大霉素；④革兰氏阴性杆菌严重感染选用哌拉西林或第二第三代头孢菌素加氨基糖苷类抗生素，或选用β-内酰胺类与酶抑制剂联合；⑤结核病选用异烟肼、链霉素、与利福平联合用药，异烟肼、利福平与吡嗪酰胺联合用药；⑥深部真菌严重感染可选用两性霉素B加氟胞嘧啶。
值得强调的是，多数细菌感染只需要用一种有效的抗菌药，联合用药仅在有上述适应症时采用，且大多数都以二联足以控制感染。三联、四联除结核病或其他特殊情况时，一般不轻易应用。
三、抗菌药在肝肾功能减退患者中的应用
肝功能减退患者应用抗菌药，不宜用主要通过肝脏代谢、有肝肠循环及损害肝脏的药物。如氯霉素、四环素、红霉素、磺胺类药、二性霉素B、酮康唑、米康唑、异烟肼、利福平、林可霉素、呋喃妥因等；肾功能不良患者，应用主要通过肾排泄的抗菌药物时，宜减少药物剂量及延长给药时间，以防发生蓄积性中毒；对肾功能有损害的抗菌药应避免使用。如氨基糖苷类抗生素、多黏菌素类、万古霉素、第I、II代头孢菌素类抗生素、羧苄西林、乙胺丁醇、对氨水杨酸等必须减量；四环素、头孢嘧啶、磺胺类药（SMZCO除外）、呋喃妥因等则不宜应用。
第二节 抗菌药物合理应用的经济学概况
药物经济学（pharmacoeconomics，PE）是以卫生经济学为基础发展而来的一门新型边缘学科，它是将现代经济学的一些基本原理、方法和分析技术，结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科研究成果，应用于评价临床药物治疗方案与其他治疗方案，或不同药物治疗方案所产生的经济效果，通过研究具体药物在防病治病过程中的成本、效益或效果、效用，考察某种疾病的治疗方案或某一项医疗卫生政策的社会效应和经济效应，为临床合理用药和制订最佳的防治措施提供科学依据，使医院用药的标准由过去简单的安全、有效转变为安全、高效、经济。药物经济学的基本要求是：医师在选择药物时必须考虑药物的经济学效果，在满足治疗要求的前提下，充分考虑到病人的经济支出，最大限度地降低病人的支出，减轻病人的医疗负担，并以此指导临床医师制定合理的治疗方案。在临床实践中引入药物经济学的概念，对解决目前我国普遍存在的药费过高，患者经济负担过重的问题有非常积极的意义。
药物经济学可从社会角度对药物上市后的诸多指标进行再评价，从而有效地指导临床实践。药物进入市场后的再评价是对已经经过批准进入临床的药物，在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等各方面进行全面、综合的评估，以对其是否符合安全、有效及经济诸原则作出科学的结论。此举通过对成本和效益两方面进行鉴别、比较，筛选出最佳治疗方案，最大限度地充分利用现有的药学资源，最终让人民以最小的代价享受到最优的医疗服务。这对控制目前的药品价格增长过快，减轻社会沉重的医疗负担具有非常现实的意义。
药物经济学可以指导抗菌药物合理应用：常宏等分别选择青霉素钠粉针、头孢拉定粉针、头孢曲松钠粉针、磷霉素钠粉针和阿奇霉素冲剂5种抗生素治疗下呼吸道感染的方案，临床有效率（%）分别为84、44、85、29、90、90、73、33、66、67.运用药物经济学费用-效果分析方法，得出其费用-效果比分别为10、86、10、78、18、02、11、95、11、37.青霉素钠粉针、头孢拉定粉针的治疗方法是最经济、安全并有效的方法。在青霉素过敏的情况下阿奇霉素冲剂是最方便、安全、有效的。结论：药物经济学在指导合理用药，减少病人经济负担，提高社会效益和指导新药开发方面具有重要作用。
合理使用抗生素不仅直接影响到药品费用，还关系到耐药性的形成，反过来又提示了抗生素用药水平和费用。抗菌药物的合理应用与药物经济学的研究是密不可分的，研究的最终目的是在获得最佳疗效的同时，控制药物的费用，如抗菌药物化疗的序贯疗法就合乎药物经济学原则。因此，在合理应用抗菌药物的同时，一定要考虑抗菌药物的经济学概况。
“师生互动”
分析抗菌药合用的处方，说出联合应用是否合理？
“本章小结”
重点讨论分析了抗菌药物在临床应用抗菌药物的基本原则。在临床治疗应用抗菌药中，被诊断为细菌感染性疾病的患者方有指征使用抗菌药。预防性用药仅限于少数经临床证明有效的情况，如预防风湿热、流行性脑膜炎、结核病等。抗菌药联合应用的目的是提高药物疗效，降低或延缓耐药性的产生。抗菌药联合应用一般是二联，不超过三联。同时要考虑患者的肝肾功能及抗菌药物应用的经济学概况。
林武
