羟基磷灰石
羟基磷灰石（HAP）是人体和动物骨骼的主要无机成分。因此研究羟基磷灰石材料，是目前国内外临床生物材料领域的主要课题之一。研究羟基磷灰石的历史很长，早在1790年，Werner用希腊文字将这种材料命名为磷灰石。但直至1926年，Bassett用X射线衍射方法对人骨和牙齿的矿物成分进行分析认为其无机矿物很像磷灰石。Naray-Szabo和Mehmel分别独立地研究了氟磷灰石的晶体结构。从1937年开始，Mc Connell发表了大量有关磷灰石复合物晶体化学方面的文章。到1958年，Posner和他的同事对羟基磷灰石的晶体结构进行了细致的分析。60年代，W。F。Neuman和M。W。Neuman等大量报道了羟基磷灰石与钙化的关系。1967～1975年，Moriwaki和他的合作者对骨骼和牙釉质用X射线衍射技术研究了其中碳酸羟基磷灰石的结晶性和晶格变形。1972年，日本学者Hidehi Aoki成功合成羟基磷灰石并烧结成陶瓷。不久，美国学者Jarcho也烧成羟基磷灰石陶瓷。1974-1975年，Aoki等发现烧成的羟基磷灰石陶瓷具有很好的生物相容性，自此以后，世界各国都对羟基磷灰石材料进行了全方位的基础研究和临床应用研究。我国20世纪80年代开始研究，武汉工业大学、四川大学、山东工业陶瓷研究设计院、航空航天部621研究所、北京市口腔医学研究所、华南理工大学、上海硅酸盐研究所等单位都成功地研制出羟基磷灰石陶瓷，并进行了许多临床应用研究。在各种生物材料会议，如1996年加拿大举行的第五次世界生物材料大会，1997年在成都举行的第三届远东生物材料会议上仍然有相当数量的文章是有关羟基磷灰石制备、物理化学性能、生物学性能以及临床应用方面的研究。
一、羟基磷灰石的结构
羟基磷灰石（简称HAP）晶体为六方晶系，属L6PC对称型和P63/m空间群，晶胞参数α0=0.943～0.938nm， c0=0.688～0.686nm， z=2.HAP的结构比较复杂，从羟基磷灰石的晶体结构上的投影可见，Ca2+位于上下两层的6个PO3-4四面体之间，与6个PO3-4四面体当中的9个角页上的O2-相连接，Ca2+的配位数为9，这样连接的结果，在整个晶体结构中形成了平行于C轴的较大通道。附加OH-则与其上下两层的6个Ca2+组成OH—Ca6配位八面体，角顶的Ca2+则与其邻近的4个PO中的6个角顶上的O2-及OH-相连接。这种Ca2+的配位数是7.羟基磷灰石的晶体结构很好地阐明了它常以六方柱的晶体出现的原因。羟基磷灰石的主要晶形有：六方柱m{1010}，h{1120}，六方双锥X｛1011｝，S｛1121｝，μ｛2131｝及平行双面c｛0001｝。在合成羟基磷灰石的过程中，一部分结构水在800℃左右以OH-的形式进入磷灰石结构中，形成羟基磷灰石，从前面的羟基磷灰石的晶体结构在（0001）面上的投影图中可见，OH-被包围在Ca的八面体中间，与Ca2+形成紧密化学键合，化学键的断裂及重新组合需要很大的能量，实验证实，在1310℃高温情况下，OH-仍然存在。
二、羟基磷灰石的制备和物理化学性质
为了合成纯的羟基磷灰石，必须严格控制反应条件如pH值、温度等。有许多物质如胶原、酶、蛋白质、氨基酸，不同的阴、阳离子等都会影响羟基磷灰石的成核和晶化生长。下面介绍湿法、干法、水热法、醇盐法和熔解法等合成方法。
1.湿法（水溶液反应法）
湿法容易制得大量微晶状态或非晶态的HAP粉末。比较典型的有两种制备过程：一种是酸碱溶液的中和反应，另一种是钙盐与磷酸盐的反应，其反应式如下：
（1）10Ca（OH）2+6H3PO4→Ca10（PO4）6（OH）2+18H2O。
（2）10CaCl2十6Na2HPO4+2H2O→Ca10（PO4）6（OH）2十12NaCl+8HCl。
10Ca（NO3）2+6（NH4）2HPO4+2H2O→Ca10（PO4）6（OH）2+12NH4NO3+8HNO3.
在（1）反应中，将0.3mol/L的H3PO4溶液滴加到0.5mol/L Ca（OH）2的悬浮液中，为了控制Ca/P比，Aoki设计了一套装置，用pH计准确地控制反应的pH值。因为不同pH值决定了Ca/P的不同比值，从而决定了羟基磷灰石的化学成分和性质。
2.干法
干法是用固态反应制备出结晶羟基磷灰石，如：当Ca HPO4·2H2O和碳酸钙在900℃以上时发生以下反应：
6CaHPO4·2H2O+4CaCO3＞900℃Ca10（PO4）6（OH）2+6CO2+14H2O。
这种方法合成的羟基磷灰石很纯，结晶性好，晶格常数不随温度变化。湿法和干法合成的羟基磷灰石的红外光谱研究表明干法制备的HAP比湿法更好。这种方法还适合于制备其他磷灰石。
3.水热合成
法水热合成技术适合制备完整的HAP单晶。Peroff等在1956年成功地制备出0.3mm的HAP单晶，当时的水热条件：温度为300℃和压力为8.5MPa。Mengeot等在1973年合成了7mm×3mm×3mm的HAP单晶，Eysel合成了8mm的单晶。Aoki等用自制的设备合成了10mm的HAP单晶。这种方法制备的HAP的晶格常数由反应温度和压力决定。
4.醇盐法
醇盐法可制备羟基磷灰石薄片。将四水硝酸钙和三甲基磷酸溶于乙醇或甲酰胺中，当溶剂蒸发后，加热到500～1000℃即可得到结晶良好的羟基磷灰石，反应式如下：
10Ca（NO3）2·4H2O+6（CH3O）3PO4+16H2OCa10（PO4）6（OH）2+18CH3OH+20HNO3.
5.熔解法
一般来说，熔解法用于制备大的单晶，包括各种磷灰石单晶如氟磷灰石、氯磷灰石和硼磷灰石，熔剂则分别为CaF2、CaCl2和B2O3，但是熔解法不适合用于制备纯HAP。如用羟基磷灰石、B2O3和CaO混合，然后在1200℃下烧成，空气中冷却就得到无色、透明的六角棱柱硼磷灰石，Ca/P摩尔比在1.66到1.69之间，接近羟基磷灰石的Ca/P比。合成的羟基磷灰石经烧结才能得到羟基磷灰石陶瓷，常用的烧结方法有常规烧结、热压烧结、热等静压和冷等静压烧结。热压烧结通常用于致密陶瓷材料的制备，相对于常规烧结所需的温度低一些，热等静压所制备的陶瓷具有小的晶粒尺寸和小的气孔，烧结温度低。为了降低烧结温度同时又保持材料的优良性能，可以在羟基磷灰石中加入其他物质。考虑到要植入人体，所掺加的物质，应避免加入有害元素和人体限量吸收的元素，并使烧成后的材料具有良好的生物相容性和足够的机械强度，保证安全无毒。武汉工业大学研究的HAP陶瓷通过引入适量的添加剂达到了预期目的，其方法如下：把SiO2、CaO、K2CO3混合均匀，在900℃保温2h条件下进行预烧，然后把羟基磷灰石和上述预烧料按比例进行配料，研磨到一定细度后在20℃烘干，采用热压注成型方法。在1200℃左右保温2h烧成。经检测其Ca/P摩尔比仍为1.67.这种陶瓷的主晶相为羟基磷灰石，含少量硅酸盐玻璃，其显微结构为多孔状，孔径为5～30μm，在孔内表面可见发育良好的羟基磷灰石晶体。
山东工业陶瓷研究设计院则是采用含镁盐的CMP复合试剂作为添加剂，采用振动粉碎法粉碎至万孔筛小于0.1%，分别按照注浆法和压制法等成型工艺要求，制成料浆或粉料，经成型、干燥、修坯等工序，在常压烧结炉内1100～1300℃保温2h烧成。经SEM断口分析和TEM微观结构分析结果表明：HAP陶瓷断裂过程主要受沿晶断裂过程控制，少量的气孔分布在晶界周围。该陶瓷晶体发育良好，平均晶粒尺寸为2.0μm左右，加入的复合添加剂中的Mg离子在烧结过程中，以MgO形式偏聚并弥散在HAP晶界处，这种结构可以起到抑制HAP晶粒长大，提高其抗弯强度的作用。是武汉工业大学、山东工业陶瓷设计研究院以及日本制品的物理性能比较。
羟基磷灰石陶瓷的机械性能与烧结方法和烧结条件有着密切的关系。
因此，除微观结构的变化外，脱羟基作用也对羟基磷灰石的物理性能起着重要的作用。1150℃～1200℃时，致密化水平接近95%，气孔封闭，1350℃时HAP分解，出现大量气泡，这两个温度阶段强度都会发生较大变化。烧结的羟基磷灰石陶瓷，一般不溶于水，呈化学中性，在盐酸、硝酸、磷酸等强酸或中强酸中，可被逐渐溶解，在弱酸和体液中可产生微量溶解，耐乳酸腐蚀性能与生物体硬组织相近。合成的羟基磷灰石在水中的溶解度比烧结羟基磷灰石略高。许多学者对羟基磷灰石的溶解性报道的数值不同。不同的盐如NaCl、KCl、MgCl2和NaF等对羟基磷灰石的溶解度均有影响。羟基磷灰石微溶于唾液，但唾液对HAP的晶格常数有影响，将HAP放在唾液中浸泡30d，α轴方向大小从61.0nm减小为43.0～44.0nm，但c轴方向则没有变化。
三、羟基磷灰石的生物学性质
羟基磷灰石的活性以及生物相容性一直是各国临床生物材料研究者的主要课题，1973～1976年，日本的Aoki等，美国的Jarcho、Roy等，荷兰的Deniassen等，德国的Newsdy等，英国的Fname等以及比利时的Duchsyne等均对羟基磷灰石的生物相容性进行了研究。我国在20世纪80年代也进行了这方面的研究。羟基磷灰石的组织反应与植入部位、材料的相关反应、植入时间、受力状态及其他因素有关。同时与材料本身的性质如材料表面的溶解有关。在生物玻璃中我们讨论过组织反应的两种类型：与骨组织的键合以及与软组织的键合。组织反应与细胞反应强度具有相关性，这是因为当植入材料的溶解度足够大时，从植入表面相对增加了材料的溶解或浸出，即传导过程和植入人体周围间隙空间的液体交换导致细胞反应强度与组织反应的相关性，这个过程也与植入材料表面层的结构、化学成分和机械性能有关。Jarcho等将致密HAP埋入成年犬的大腿骨中，埋入3周后，发现烧结体和骨之间含有细胞（纤维芽细胞和骨芽细胞）的要素，电子显微镜观察界面可以看到骨胶原纤维束，平坦的骨芽细胞呈无定形；6个月纤维组织消失，可以看到致密骨上的大裂纹，在界面带有显微方向性的骨胶原束，以及在烧结体表面6～150nm范围可看到无定形物。结果表明HAP陶瓷不会引起异物反应，与骨组织会产生直接结合。Aoki等将磷灰石粉用冷等静压（100MPa）在1000-1400℃下烧结，制备成直径为5mm，高8～10mm的圆柱，植入狗的牙根。2周后，牙龈创伤即愈合，没有炎症反应。8周时与HAP陶瓷接触的部位形成新的骨小梁，没有排异反应。作为对照组的镀金磷灰石则有一定程度的排异现象发生。HAP陶瓷固定了16周以上，而对照组留在12周就从下颌骨中逐渐移出。组织学观察发现1周时，HAP陶瓷周围出现一薄层纤维连接组织，2周时，纤维连接组织消失，HAP陶瓷紧密地与新形成的骨小梁结合在一起，没有观察到炎症细胞。对照组在12周后才观察到纤维连接组织，8周时的透射电镜观察发现HAP陶瓷与新形成的骨直接键合在一起，而且矿化的新骨组织长入陶瓷的微孔中。很明显，HAP陶瓷的外表面被矿化的骨组织替换了。结论是HAP陶瓷具有很好的骨组织相容性。
1974～1997年，Aoki等人还用HAP陶瓷和用45Ca标记的HAP陶瓷分别植入狗和兔子的股骨中。结果表明，植入后在血液和尿液中都探测到45Ca离子，且在前4天是稳定的，第5天血液和尿液中45Ca的浓度突然增加，这是因为发生了异物反应，包括出现吞噬细胞和炎症反应，7天后45Ca浓度减小并且变得稳定。游离45Ca的产生是因为骨组织与45Ca标记的HAP陶瓷之间的界面发生了骨的再生。而植入狗股骨中的HAP陶瓷在2周后就被新形成的骨组织所包围。7年后，在HAP
陶瓷里观察到骨的吸收和许多裂纹，表面像是一个网络结构，被骨组织所围绕。大部分学者对骨组织的反应研究较多，但对肌肉、肌腱等软组织以及皮肤的反应研究得很少。Aoki等在这方面也做了大量的工作，他们将烧结的HAP制备成直径为6mm、高为20mm的圆柱，同时用同样尺寸的硅橡胶作为对照组植入狗的背部肌肉以及膝关节的肌腱中。植入期间，动物的体重、体温以及血液与平常没有大的变化，组织学观察表明，植入1周后，烧结HAP的表面和硅橡胶表面都被一厚层连接组织所包围，烧结HAP植入组无炎症细胞、巨细胞或毛细管，而硅橡胶组则有大量炎症细胞和毛细管出现。3个月和6个月后，HAP植入体周围的连接组织变薄，仍未观察到炎症细胞或毛细管，而硅橡胶组在3个月后仍有许多炎症细胞、巨细胞和毛细管，6个月后，炎症细胞和巨细胞才大部分消失。为了研究HAP与皮肤组织的反应，Aoki制备了一种纽扣型的经皮植入体，植入狗的背部皮肤，植入体用缝合线与皮肤紧紧相连，同样用硅橡胶作为对照组。植入1个月后。可以观察到硅橡胶材料与皮肤接触的部位发生了严重的表皮向里生长（大约2.5mm深），在底部表面上形成大约400μm的纤维连接组织，在连接组织里观察到炎性细胞和增殖的毛细管。而烧结HAP在1个月后，既没有表皮向里生长的现象也无炎性细胞，底部表面形成的成熟连接组织厚度约为50μm。3个月后表皮向里只生长了0.4mm，很少观察到细胞浸润。硅橡胶组，表皮已向里生长到底部，有些狗由于炎症和感染而高度糜烂，有些不到3个月就从皮肤组织排出。烧结HAP在17个月后，表皮向里只生长了0.8mm，炎症和感染轻微，HAP经皮装置的皮肤组织反应相当好，无严重的表皮向内生长现象，无炎症，且在皮下长期稳定。烧结HAP植入狗的皮下，23个月后，植入体周围纤维膜的氨基酸成分与骨膜的相同，研究表明硬组织胶原特有的丙氨酸、组氨酸存在于HAP周围的纤维膜中，这说明HAP植入体被一层胶原所包围，其成分与骨膜相同，由此推定在HAP与胶原层之间存在某种键合，从而阻止了感染的发生。
为了推动羟基磷灰石陶瓷材料在我国的临床应用，武汉工业大学根据ISO、ASTM标准对其进行了9项11种生物学实验，包括遗传毒性实验（Ames的实验和微核实验）和细胞毒性实验、植入实验（长期和短期骨和肌肉植入实验）、热原实验、溶血实验；急性毒性实验、过敏实验、刺激实验和慢性毒性实验。结果表明这种材料对生物组织无毒、无刺激、不致过敏反应、不致畸、不致突变和不致溶血，适合于体内长期植入。上海第二医科大学选择了五项实验包括细胞毒性实验、热原实验、急性全身毒性实验、破血实验以及植入实验，得到了同样的结果，证明羟基磷灰石材料对生物体无毒性、无刺激性、无变性、坏死等异常反应。四川生物医学材料监测中心以四川大学的HAP陶瓷为主要实验材料，选择了一组实验项目，作为生物学评价，其中包括细胞毒性实验、溶血实验、刺激实验、急性全身毒性实验、过敏实验、热原实验、致突变实验和长期组织埋植实验，实验结果表明HAP材料具有良好的生物相容性。
四、羟基磷灰石的临床应用
由于羟基磷灰石陶瓷具有良好的化学稳定性和生物相容性，能与骨形成紧密的结合，大量的生物相容性实验证明它无毒、无刺激、不致过敏反应、无致畸、无致突变、不致溶血，不破坏生物组织，并能与骨形成牢固的化学结合，是一种很有应用前景的人工骨和人工口腔材料。羟基磷灰石烧结体的强度和弹性模量都比较高，但断裂韧性小，而且随烧结条件的不同，力学性能波动很大，并且会在烧结后的加工过程中引起很大程度的降低。所以，最初只是利用其生物活性，将它用于一些不受力的部位。例如，将致密烧结HAP制成颗粒用于齿槽骨的填充或是制作成多孔状的材料用于颚骨、鼻软骨的支撑，以便它们的功能恢复，以上应用都得到良好的临床效果。另外，作为致密烧结体也用于人工听小骨，得到与生物玻璃相同的效果。武汉工业大学经理论推导设计研制的人工听小骨能恢复人的听觉功能，其表面为微孔结构，孔径约为5～30μm，构造质量、弹性模量以及与人体组织的结合强度与人骨接近，产品质量轻、机械阻抗小，通过添加一定量的添加剂，改善HAP陶瓷的机械强度，达到了模拟人类听觉效果的目的。通过与Al2O3、陶瓷听小骨的临床对比发现，植入氧化铝听小骨后，病人的听力在整个语言频率区提高的幅度小于植入羟基磷灰石陶瓷听小骨的情况，且随着音频的提高，氧化铝听小骨系统提高听力的衰减幅度远远大于植入羟基磷灰石陶瓷听小骨的系统，通常在音频大于2000Hz时，氧化铝听小骨系统提高听力的能力开始出现较大的衰减，而羟基磷灰石听小骨系统一般在4000Hz以上才开始明显的衰减。临床应用表明其结构特点与缺损骨组织基本相同，在体内不缩不胀、不溶解、不吸收；机械性能适当，不起理化变化；与周围组织结合好，术后患者气导语言频率（500、1000和2000Hz）平均提高15dB以上者占86.4%，总有效率为93.7%，经1～8年的跟踪调查，取得了令人满意的临床疗效及改善听力的效果。
20世纪80年代中期，人们进行了受力部位的实验，1984年日本在人工齿根方面进入了实用阶段，植入颚骨后几个月，托牙就附着在牙根上，由于牙根承受的主要是压应力，这对陶瓷材料而言是比较有利的。在使用人工齿根时，为了防止齿根与牙龈之间进入杂菌，牙龈挨着牙根紧密生长是非常重要的，而HAP烧结体在这方面与天然齿根有相同的效果，长期的临床结果证明HAP烧结体与骨组织和牙龈组织具有很好的生物相容性，结合紧密。但烧结HAP的断裂韧性很低，因此无法用于门牙的齿根或承受较大力量的部位。羟基磷灰石还被用于牙膏添加剂，它能吸附葡萄聚糖，有利于防止牙龈炎，同时HAP还能吸附蛋白质、氨基酸和体液，经十几年的临床研究，HAP牙膏能有效地防治牙龈炎和牙槽炎。1980～1981年Aoki等对一组小学生进行了对比临床实验，牙龈炎的防治率平均为26.42%，有效地阻止牙龈炎和溢脓。
羟基磷灰石除了与骨组织具有很好的组织相容性外，还与皮肤具有很好的相容性，利用这个特点，可作为经皮装置应用于临床。Aoki等将HAP致密烧结体制备成纽扣状，分别植入自己的手臂，植入3d后，经皮装置即与皮肤紧紧相连，创口愈合，1～3周后，就能洗澡、游泳，无需对植入部位进行保护或消毒处理。十几年以后，仍然没有问题，取出后的组织学观察表明在经皮装置周围无任何炎性细胞，且与皮肤紧密接触。这种装置可以进行体内外的物理传送和电子输入，没有炎症和感染，从而控制身体的生物功能，如用于糖尿病人长期胰岛素药物的输送，作为人工透析装置从体内排出废物，提供电刺激促进骨的生长，激活断开的神经系统或为晚期癌症患者解除痛苦，还可能作为人工器官的电源。此外，作为生物医用传感器，监测人体的生物信息如血液动力学、血糖水平、荷尔蒙数值、离子浓度对pH值和体内温度等，其应用非常广泛。但是，我国在这方面的研究工作尚未开展，武汉工业大学的科技工作者已着手这方面的研究，距离临床仍需一段时间。
多孔β-TCP材料
一、概述
长久以来，生物医用无机材料领域的研究人员将生物可降解材料列入生物活性材料一类，对于生物可降解无机材料的观点也有不同看法，因为像生物活性玻璃、生物活性水泥、羟基磷灰石等在植入动物体内后也发现材料有部分的溶解吸收，而且在这类材料的组成中都含有能与人体正常的新陈代谢途径进行置换的钙、磷元素，或含有能与人体组织发生键合的羟基等基团，由此促使了可降解陶瓷的发展，国内首先进行这一研究的是武汉工业大学的李世普教授，且得到了国家自然科学基金的资助。经过十多年的研究已取得了系列研究成果。
生物可降解或生物可吸收陶瓷材料植入骨组织后，材料通过体液溶解吸收或被代谢系统排出体外，最终使缺损的部位完全被新生的骨组织所取代，而植入的生物可降解材料只起到临时支架作用。在体内通过系列的生化反应一部分排出体外，一部分参与新骨的形成。Driskell等在1972年研制出多孔β-TCP材料；1977年用β-TCP做成骨移植材料；1978年β-TCP开始用于骨填充的临床；De Groot在1981年用β-TCP做骨再生实验。近来由于组织工程在临床生物材料领域的开展，人们发现β-TCP是组织工程中很好的支架材料。
当然，在生物可降解陶瓷发展的过程中，还存在许多困难，为了临床应用的需要，要求可降解生物材料：①在生物体新陈代谢过程中逐渐降解；②被替代的过程与新骨长出的时间要同步；③材料被替代过程不妨碍新骨长出的过程。目前被认为具有生物降解性能的无机材料有β-ATCP、CaSO4和一些天然材料如天然珊瑚以及TCP与HAP的混合材料等。本节主要介绍β-TCP可降解生物陶瓷。
二、改进的湿式粉碎法
固相反应法制备的β-TCP比较纯，为了提高β-TCP粉末的细度，将摩尔比2：1的CaHPO4·2H2O对与CaCO3的混合物，加入蒸馏水，以一定速度球磨20h，于80℃下干燥10h，干燥粉末在850℃左右保温2h，自然冷却即得到比较细的β-TCP。这两种方法制备的β-TCP粉末的有关性能进行了比较，与固相反应法相比，湿式粉碎法制备的β-TCP原料粉末有以下优点：
（1）煅烧温度低，且反应更加完全，含游离氧化钙量少。
（2）粉末平均粒径显著减小，接近超微颗粒（1～100μm）的下限；同时比表面积增大，比较容易得到微细粉（0.1～1.0μm）。
（3）由质量累积分布曲线和质量频率分布曲线可知，用湿式粉碎法制备的粉末粒径分布集中，颗粒均匀。
这几个优点使湿式粉碎法制备的微粉具有比较大的活性，能增加所制备的生物可降解陶瓷的降解速度，有利于降解后的成分的代谢。
三、β-TCP多孔陶瓷的制备与性能
（一）高温黏结剂的选择
为了降低烧成温度，保证β-TCP的活性，可以采用合适的黏结剂。通过它的作用，将β-TCP原料粉末在低于1000℃时黏结在一起。所选用的黏结剂必须：成分对人体无害；在指定的烧成温度范围内有黏结作用；有一定的水溶性；不会影响主品相β-TCP的性能，降解产物易于代谢。
磷酸盐玻璃具有以上特性，以CaO-P2O5为主要成分，在800～850℃熔制，淬冷，干燥磨细即可，化学组成为（质量分数）：P2O565%～85%、CaO
5%～15%、Na2O 6%～18%、MgO
1%～5%、Al2O30～3%。其基本结构与纯P2O5玻璃类似，由[PO4]四面体组成，为层状或互相交织的链状结构。黏结剂中除磷外，还有少量其他离子存在，如Na+、Ca2+等，使结构层或封闭链发生一定程度的断裂，使黏结剂具有较强的溶解性，黏结剂在蒸馏水中的溶解性随P2O5含量的增加而增大，它在酸性介质中的溶解性高于模拟体液中的溶解性。
（二）多孔β-TCP陶瓷的制备
将合成的β-TCP粉末与高温黏结剂按一定比例混合、磨细、加入成孔剂成型，在900℃左右烧结即得到β-TCP多孔陶瓷。烧结温度和黏结剂含量是影响材料制备的主要因素。当温度大于1300℃时，材料开始发生熔化，800℃～1000℃是β-TCP材料合适的烧结温度范围。随着温度的升高，材料明显收缩，密度和强度增大，孔径和气孔率减小。从微观结构看，高温烧结的材料晶粒发育较好，颗粒较大，排列紧密，颗粒间微孔（＜5μm）较少。而较低温度烧成的材料晶粒发育不完善，颗粒细小，颗粒间微孔较多，能增加材料与组织和体液的接触面积，有利于材料降解。
从宏观结构上看，多孔TCP陶瓷材料由TCP颗粒、黏结剂、气孔三部分组成。单纯的TCP由于烧结温度太高而难以制成理想的材料，因此必须加入合适的黏结剂，使TCP颗粒相互黏结又具有较好的力学强度。
在制备降解材料的过程中，还要考虑黏结剂的含量，用量过少起不到黏结作用，强度不足；用量过大则气孔率降低，密度加大。两种情况都会影响材料的理化性能。
随着黏结剂含量的增加，材料中晶态成分逐渐减少，非晶态成分逐渐增加。当黏结剂含量在10%～20%之间时，材料中主品相为β-TCP，另外还存在非晶相。扫描电镜观察表明，材料内部不致密，有很多连通的孔隙，颗粒间的连结为颈部联结，有的颗粒形状比较规整，有的则不太规则。
（三）β-TCP陶瓷的性能
β-TCP陶瓷是一种白色多孔的材料，其容积密度和力学性能与材料的制备、成分、烧结温度、黏结剂含量等因素有关。
因此，可采用磷钼蓝比色法测定β-TCP的溶解性能。黏结剂的成分与含量是影响β-TCP陶瓷溶解性能的主要因素，随着黏结剂含量的增加，其溶解性能降低。当黏结剂含量较低时，溶解的量比较大。两种黏结剂含量不同时的溶解情况，A黏结剂含量为10%，B为15%。
1.生物学性能研究
（1）致突变性实验采用微生物回复突变试验（Ames试验），以组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门菌TA97、TA98、TA100和TA102四菌株为指示菌，对β-TCP陶瓷的浸提液进行观察，发现实验结果为阴性，无致突变作用。同时采用啮齿动物微核试验观察，结果也表明β-TCP材料对骨髓造血机能无不良影响。
（2）体外细胞毒性实验采用琼脂覆盖法的细胞倍增时间（P。D）和反应指数评价β-TCP材料对L929小鼠成纤维细胞株的毒性作用，没有观察到材料的细胞毒性。
（3）全身急性毒性实验静脉或腹腔注射β-TCP材料提取液至小鼠，对心、肝、脾、肾、睾丸、卵巢、胸腺观察，未见异常。
（4）体内短期植入实验将β-TCP制备成直径为2mm、高为6mm的圆柱体，分别植入兔子的背部肌肉和股骨，植入部位无感染现象。7、15、30天观察表明β-TCP材料可促进骨损伤的修复及骨组织的形成。
（5）体内长期植入实验将β-TCP材料植入肌肉和骨中2、3、6个月后观察，肌肉组织无炎症坏死现象，骨植入处呈正常骨组织修复状况。
（6）皮内注射刺激实验将β-TCP材料提取液注射到兔子脊柱两侧。于注射后1、6、24、28、72h对注射部位观察，反应程度为0.
（7）热源检测实验观察静脉注射β-TCP材料提取液后规定时间内动物体温变化，结果体温升高均低于0.6℃，低于热源检查标准。
（8）过敏实验间日腹腔注射β-TCP材料浸提液，15min内、14d、21d观察，动物未出现蜷缩、竖毛、呼吸困难、死亡等过敏现象。
（9）溶血实验通过溶血率的测定，β-TCP材料具有好的血液相容性。
2.生物降解性能研究
β-TCP陶瓷的重要特性之一是具有生物降解性，李世普等将β-TCP陶瓷制成直径2mm高2mm的圆柱体，植入Wistar大鼠的股骨内研究了β-TCP陶瓷的生物降解性能。植入4周后，材料与宿主骨之间间隙模糊或基本消失，材料外形和密度无变化、无降解。植入20周，材料与宿主骨间隙融合材料出现不同程度降解表现，如外形缺损，破裂分离，材料内孔径扩大、面积缩小、密度降低等，植入后40周，材料大部分降解消失，由骨组织替代。植入区密度如正常骨质，仅残留数个大小不等的材料片段或颗粒。组织学观察结果表明，植入1周后，材料周围和孔内出现少许纤维结缔组织，无明显炎性细胞浸润。植入后第2周，整个材料孔内充满交织骨和纤维结缔组织，并可见新生血管长入孔内，新骨与材料直接接触，新骨边缘衬有成骨细胞。植入后4～8周，材料孔内骨组织逐渐增大，纤维结缔组织减少，交织骨开始改建成板层骨，并出现骨髓，在骨与材料之间可见到破骨细胞，植入区内还见散存的巨噬细胞。植入20周后，大量板层骨和骨髓充满整个材料孔内，骨小梁较以前增粗，材料出现降解，孔径扩大，面积减小，部分材料被骨组织替代，或被分离成小块或颗粒状而被骨组织包围。植入20周后，骨与材料结合紧密，由于降解使材料中出现大量分离的颗粒。
四、β-TCP陶瓷的降解途径和降解机制
（一）β-TCP陶瓷的降解过程
β-TCP陶瓷的降解是一个复杂的生物学过程，除了在体液中发生的物理化学溶解外，细胞的介入是不可避免的。参与细胞介导降解的主要是破骨细胞和巨噬细胞。巨噬细胞来源于血液中的单核细胞。单核细胞进入结缔组织后分化为巨噬细胞，它广泛存在于包括骨组织在内的机体各组织中，具有吞噬和分泌功能，也是参与机体免疫反应的重要细胞。近年来，在对钙磷陶瓷的降解研究中，发现巨噬细胞可以用吞噬的方式参与其降解过程，在植入材料周围及附近淋巴结内可见到含有被吞噬材料颗粒的巨噬细胞。
1.体外实验
（1）巨噬细胞对β-TCP陶瓷降解的体外实验将β-TCP陶瓷研磨，过160目筛，制成悬浮液，将其与巨噬细胞共同培养，Ca2+、PO3-4浓度的检测结果显示，β-TCP陶瓷在培养液中有一定的溶解，加入巨噬细胞的β-TCP陶瓷混合培养孔上清液中Ca2+、PO3-4浓度明显高于单纯β-TCP陶瓷孔中的浓度。SEM观察显示，在培养的第3天和第7天，巨噬细胞广泛分布于β-TCP陶瓷颗粒表面，细胞直径约8～18μm，一些细胞伸出不规则的突起，将颗粒包绕，进而吞噬人胞浆内。被吞噬的颗粒直径约为1.2～5.8μm，偶见5～8μm的被吞颗粒。被吞噬的颗粒常突出于细胞表面，并由开始的不规则多棱状逐渐变成钝圆形，表明被吞噬后出现了细胞内降解。另可见一些巨噬细胞伸出不规则突起贴附于β-TCP陶瓷颗粒或颗粒团的表面形成直接接触。这些巨噬细胞以其圆形的胞体、表面皱折和不规则突起而与β-TCP陶瓷颗粒相区别。在培养72h后，用纳米超微电极检测在β-TCP陶瓷颗粒-培养液和巨噬细胞-培养液两个对照组中，溶液及细胞内外的pH值与单纯培养液中的pH值一样，均为弱碱性。而在β-TCP陶瓷-巨噬细胞培养液组中，细胞内及细胞膜外微区pH值则变成了弱酸性，表明巨噬细胞参入了β-TCP陶瓷的降解（。
巨噬细胞对β-TCP陶瓷的降解包括细胞内降解（吞噬）和细胞外降解两个方面，与破骨细胞对骨组织的吸收相似。当巨噬细胞接近β-TCP陶瓷颗粒时，它们可伸出细小的突起将这些颗粒包裹并吞噬到细胞内形成吞噬体，进而与溶酶体融合，在多种水解酶的作用下进行细胞内降解，表现出颗粒裂解成大量微晶体，这些微晶体进一步降解消失，留下空隙或空泡。β-TCP陶瓷的主要成分是CaO和P2O5，在细胞内降解后产生的Ca2+、PO3-4可被转运到细胞外，这在体外实验中测得巨噬细胞与β-TCP陶瓷混合培养孔上清液中Ca2+、PO3-4浓度显著增高得到证明。被吞噬的β-TCP陶瓷颗粒一般小于8μm，即小于巨噬细胞，每个巨噬细胞一般吞噬1～5个颗粒。这种吞噬活动属于非免疫性吞噬，可能与β-TCP陶瓷颗粒表面的静电及疏水力有关。对于直径大于巨噬细胞的β-TCP陶瓷颗粒或颗粒团，巨噬细胞可伸出细小突起覆盖其部分表面，紧密贴附，形成一封闭的细胞-材料颗粒接触区。这时，巨噬细胞胞浆内的溶酶体就可向这些区域释放。同时，巨噬细胞内的CO2和H2O可在碳酸苷酶的作用下合成碳酸，然后分解为HCO-3和H+，在细胞膜质子泵的作用下，H+可被分泌到细胞-材料接触区，造成局部高酸性环境，使接触区内的β-TCP陶瓷颗粒发生降解。因此，向接触区释放溶酶体和分泌H+就构成了巨噬细胞对β-TCP陶瓷的细胞外降解。
（2）破骨细胞对β-TCP陶瓷降解的体外实验破骨细胞广泛存在于骨组织中，参与对骨组织的吸收。1995年，A Soueidan等人运用体外破骨细胞分离及培养的方法，将破骨细胞分别与牙基质和钙磷陶瓷材料混合培养，发现破骨细胞对它们都能造成有效的吸收，但对牙基质的吸收程度更大。JE Davis也发现，破骨细胞对钙磷材料能形成细胞特性的吸收。
将β-TCP陶瓷制成直径为10mm、厚为0.1mm的圆盘，与破骨细胞混合培养，48h即可见这些培养的破骨细胞对β-TCP陶瓷有明显的降解吸收作用，如同对骨基质的吸收一样，在β-TCP陶瓷圆盘表面形成了许多吸收凹陷，表明破骨细胞可以参与β-TCP陶瓷的降解吸收过程。破骨细胞对骨基质的吸收是一种细胞外吸收过程，它通过质子分泌造成细胞-骨界面间的酸性环境。Yamada和JE Davis认为破骨细胞对钙磷陶瓷的降解过程与它对骨基质的吸收相似。这样，在细胞突起中的三磷酸腺苷酸酶的质子泵（H+-K+ATP-ase）作用下向吸收区分泌H+，造成局部酸性环境，促进了β-TCP陶瓷的溶解。有人用低pH值电镜探针和连有二抗的过氧化物酶证实了破骨细胞外吸收区皱折缘的突起之间为酸性。另外，破骨细胞内含有丰富的酸性水解酶（溶酶体酶、酸性磷酸酶等），它们也可向细胞外吸收区分泌H+，参与形成局部酸性环境，促进β-TCP陶瓷颗粒的溶解。破骨细胞的生物活性受到诸多因素的影响。A。Soueidan等人发现，破骨细胞的吸收活性需要牙基质和骨基质成分的促进作用；有机组分的缺乏会导致其吸收活性的减弱；局部高Ca2+、PO3-4环境及高矿物成分也会使破骨细胞的形成减少、活性降低或从附着处分离脱开。此外，钙磷陶瓷材料的成分、理化性质、结构、晶粒大小、烧结温度等都可影响破骨细胞的降解吸收作用。
2.体内实验
以放射性同位素45Ca为示踪剂，将标记有45Ca的多孔在β-TCP陶瓷植入兔子的双侧股骨踝间，在不同时间采集动物的血、尿、粪和肝、肾、脑、骨等器官、组织以及剩余材料，测定其放射性活度（RA），从而检测材料的降解产物在体内的代谢途径和分布。
检测结果表明，植入2周后，在肝、肾、脑、心、脾、胃、肺等脏器的组织中均可检测到RA，表明材料降解后产生的Ca2+通过血液循环进人各脏器进行代谢。在植入后的第4、8、12周期间，各脏器组织中的RA各自稍有升降，但都不显著。20周时，各脏器组织中的RA比2周时要低，这表明β-TCP陶瓷降解产生的Ca2+未在这些脏器中累积。植入2周后，在股骨近端、尺骨干、颅骨组织中也可检测到RA，但股骨近端及颅骨中的量要低于各脏器。随着时间的推移，RA逐渐增高，8周时颅骨中的RA达到最高峰。20周时股骨近端及颅骨组织中RA的量是2周时的十倍或数十倍。骨组织中的RA远高于各脏器中的RA，而股骨近端及颅骨中的RA又高于尺骨中的RA，这表明β-TCP陶瓷降解后产生的Ca2+逐渐在骨组织中积累。对植入后的材料进行检测也可以发现，随着时间的推移，β-TCP陶瓷中的RA逐渐降低。其RA的降低率分别为：4周时5.92%、8周时32.5%、12周时45.67%、20周时58.16%，这表明β-TCP陶瓷发生了明显的降解。
材料植入后很短时间内就可检测到45Ca的存在，说明材料中有Ca2+的溶解。开始发生降解的是材料表面或气孔中首先与体液接触的部分，随着时间的延长，测得血、尿、粪中45Ca的放射性活度增加，说明材料的降解速度增大，导致Ca2+浓度的提高；在接近3个月的时候，血、粪中45Ca的放射性活度达到最大值，尿中45Ca的放射性活度比第10天和第16天时低，但比2个月和4个月时都高，说明材料在这个时期的降解速度最大；而3个月以后材料仍然在发生降解，但由于材料的一部是已发生降解，故降解速度相对降低。大约3个月以后，血、尿、粪中45Ca的放射性活度没有继续增加，说明45Ca的代谢不是一个累积量，而只是一个过程。因此，β-TCP人工骨的降解产物不会在血、尿、粪中累积，而会随尿、粪排出体外。
（二）β-TCP陶瓷的降解机制
β-TCP陶瓷的降解主要有两个途径：体液的溶解和细胞（主要是破骨细胞和巨噬细胞）的吞噬。溶解过程是材料在体液作用下，黏结剂发生水解，使材料分离成颗粒、分子或离子。材料被细胞吞噬、吸收，其代谢产物可参与新骨形成，从而完成了由无生命材料转变为有生命组织的一部分的过程，即开始溶解，植入区的组织液中含有一些酸性代造成局部的弱酸性环境，这将促进β-TCP多孔陶瓷的溶解。破骨细胞表面伸出许多细长的突起与TCP陶瓷颗粒接触，形成封闭的细胞外吸收区。另外，破骨细胞内含有丰富的酸性水解酶（溶酶体对酸性磷酸酶等），它们也可向细胞外吸收区分泌H+，参与形成局部酸性环境。巨噬细胞对β-TCP陶瓷的降解有细胞内降解和细胞外降解两种方式。细胞内降解后产生的Ca2+、PO3-4可被转运到细胞外。对于直径大于巨噬细胞的在TCP陶瓷颗粒或颗粒团，巨噬细胞可伸出细小突起覆盖其表面，紧密贴附，形成一封闭的细胞-材料颗粒接触区。这时，巨噬细胞胞浆内的溶酶体就可向这些区域释放。同时巨噬细胞内的CO2和H2O对可在碳酸苷酶（CA）的作用下合成碳酸，然后分解为HCO-3和H+在细胞膜质子泵的作用下可被分泌到细胞材料接触区，造成局部高酸性环境，使接触区的TCP陶瓷颗粒发生降解。这就是细胞外降解过程。降解产生的钙离子一部分可进入血液中，通过血液循环分布到各脏器组织中，参与其代谢过程，并可通过肝、肾从粪、尿中排出体外。另一部分则储存于钙库中，并被利用参与植入局部或植入远处新骨的钙化。不会造成脏器组织的损害及病理性钙化。
五、β-TCP陶瓷的临床应用及前景
β-TCP良好的生物相容性和生物降解性能成为理想的骨移植材料，用于修复因创伤、肿瘤或骨病等原因所致的骨缺损。武汉工业大学和同济医科大学在动物实验的基础上，自1989年开始将材料用于临床。郑启新等首先将多孔β-TCP陶瓷人工骨用于修复良性肿瘤或瘤样病变手术刮除后所致骨缺损。
β-TCP陶瓷是一种能够用于修复人体骨组织缺损，替代自体骨或同种异体骨、异种骨移植的人工生物材料，它可解决骨填充材料来源有限，难以满足需要的困难，同时避免同种异体骨或异种骨移植时所产生的排异性和传染疾病。但是β-TCP陶瓷只能用于不受力部位，这限制了它的应用范围。随着组织工程在临床生物材料领域的应用，为β-TCP陶瓷的进一步开发应用展示了光明的前景。
生物可降解医用无机材料的研究从某种意义讲是实现从无生命到有生命过程的一种有益的探索。从材料设计的角度看有新的突破，不再局限于替换，而是作为一种临时支架，诱导骨组织的再生，最终变成生命的有机体。但临床应用表明，它仍然不能用于受力部位的修复。因此，生物医用无机材料的发展还需要广大科学工作者不断的努力，特别是需要不断提出新的材料设计思想和新的观念。事实证明，只依靠某一种材料的研究尚不能解决临床中提出的各种问题，只有多学科交叉，利用各种材料的优点，克服各自的不足，将各种材料进行复合，才能满足临床的需要。
磷酸钙骨水泥
一、概述
磷酸钙骨水泥是一种新型骨修复材料。自Charnley于1979年首次使用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）用于固定矫形移植以来，PMMA作为一种骨水泥得到了广泛的应用，目前主要用于骨缺损、骨折及人工关节的黏结固定及齿科修复（假牙、牙托、齿科黏合剂等）。PMMA的应用对降低人工关节的松动率发挥了很大作用，但长期随访表明，PMMA固定的假体松动和下沉问题日趋突出，5～10年松动率高达24%～30%。PMMA骨水泥作为充填材料和固定假体由于生物相容性差，不能与骨组织牢固结合，因此易松动。一些学者甚至提出“骨水泥病”的概念，认为骨水泥的固有特性，如聚合时释放大量的热量，局部温度可达80℃左右，能将周围的活组织细胞杀死。有毒单体的释放和PMMA碎屑的作用使细胞的生长、DNA合成和糖代谢受到抑制而使PMMA骨水泥具有细胞毒性。PMMA骨水泥还可引起过敏、局部组织抗感染能力降低、致肿瘤等一系列不良反应。为了提高PMMA的生物和机械性能，近年来已有将具有生物活性的无机颗粒或纤维增强的高分子骨黏结剂的报道，提高了PMMA的生物相容性，但仍然不够随意，且具机械强度的快速减退是一大不足。因此，必须从根本上进行改进，研制新型的生物活性骨水泥来取代PMMA。
生物活性骨水泥作为一种医用材料，必须满足如下要求：①浆体易于成型，可填充不规则的骨腔；②在环境中能自行凝固，硬化时间要合理；③有优良的生物活性和骨诱导潜能（可吸收，不影响骨重塑或骨折愈合过程，能被骨组织爬行代替）；④良好的机械性能（以松质骨力学性能的中介值为标准，抗压强度大于5MPa，压缩模量45～100MPa）和耐久性能；⑤无毒和具有免疫性。
自从Hideki Monma发现α-Ca3（PO4）2（α-TCP）具有水化特性以来，各国学者对磷酸钙骨水泥（calcium phosphate cement， CPC）进行了广泛的探索研究。磷酸钙骨水泥的强度比磷酸钙生物陶瓷低得多，比一些牙用水门汀也低很多，但它在人体环境和温度下自行固化的性能与优良的生物相容性的有机结合，使之成为一种独特的生物材料。CPC能完全适应缺陷组织的表面，在新骨形成过程中具有相应的被人体吸收的速度是CPC显著的优点。CPC具有用于治疗粉碎性骨折等不稳定骨缺损的能力。目前的研究可分为以下几类：
（1）单一磷酸钙盐组成的CPC对单一磷酸钙盐作为CPC的研究较少。目前只有α-TCP被作为CPC。
（2）TTCP和其他磷酸钙盐组成的CPC由Ca4（PO4）2（简写为TTCP）分别与Ca（H2PO4）2·H2O（简写为MCPM）、CaHPO4·2H2O（DCPD）、CaHPO4（DCPA）等组成。
（3）磷酸钙盐和钙化合物组成的CPC由钙磷比比HAP低的磷酸钙盐与一些含钙化合物[如CaCO3、Ca（OH）2、CaSO4等]组成：β-TCP+DCPD+CaCO3、α-TCP+MCPM+CaCO3等。
（4）硬化产物为Ca8H2（PO4）6·5H2O（简写为OCP）的CPCα-TCP+DCPD、MCPM+CaO、PTCP
+MCPM、β-TCP十DCPA、α-TCP+DCPD、TTCP+DCPA、TTCP+MCPM、MCPM+CaKPO4等。
（5）硬化产物为DCPD的CPC这类CPC有α-TCP、β-TCP+MCPM等。
20世纪90年代初武汉工业大学开始对α-TCP/TTCP复合骨水泥进行了研究，并已进行临床应用。
二、α-TCP/TTCP骨水泥的制备
将分析纯CaHPO4·2H2O与分析纯CaCO3按摩尔比2：1充分混合均匀，然后在高温炉中升温至1250℃；升温速度为200℃/h，保温2h后取出，在空气中急冷，得到α-TCP。
α-TCP存在室温介稳相αL和高温相αH。在212.5℃时，低温介稳相开始向α相转变，表观激活能为100kJ/mol。在1264.3℃时，α-TCP向高温相αH转变，表观激活能为3190kJ/mol。由于在自然冷却过程中，α-TCP与β-TCP之间可以发生可逆相转化，所以在实验过程中为了获得α-Ca3（PO4）2，烧结温度必须高于1155.9℃。将反应物在空气中急冷。将分析纯Ca5（PO4）3OH与分析纯CaCO3.按摩尔比1：1充分混合均匀，然后在高温炉中升温至1500℃升温速度为200℃/h，保温5h后取出，在空气中急冷，得到TTCP。TTCPX单斜晶系，α0=0.7018nm， b0=1.1980μm， c0=0.9469μm，β=90.88°。
三、α-TCP/TTCP的水化特性
在α-TCP/TTCP加入含三个核酸根离子的固化液后，放热反应迅速。这是由于α-TCP/TTCP粉末比表面积大，α-TCP/TTCP颗粒与团化液接触面积大，α-TCP、TTCP开始溶解并释放出离子，Ca2+离子与固化液中的速酸根形成络合物及HAP形成，随时间的延长，反应生成的络合物和HAP逐渐将α-TCP/TTCP颗粒表面覆盖，参与反应的α-TCP、TTCP量逐渐减小。由于形成的HAP晶体太小，不足以在颗粒间架桥，只在某些点接触构成比较疏松的网状结构，使浆体失去流动性和可塑性，但稍加外力的情况下就很容易被破坏，但又能可逆地恢复。随后由于生成物薄膜的破裂，致使α-TCP、TTCP颗粒重新暴露出来与溶液迅速而广泛地接触。水化反应进入较快的阶段。生成许多针状HAP水化产物，它们相互接触连生，质点间不仅有分子间力和静电引力，而且还有不断增大的化学键力。到一定程度，浆体完全失去可塑性，针状HAP产物形成充满全部间隙的网状结构，网状结构内部不断充实水化产物，使α-TCP/TTCP浆体具有抵抗外力的一定强度。由于α-TCP/TTCP颗粒重新被HAP水化产物包裹，水化产物层的厚度与致密度不断增加，水泥浆体趋于硬化。随着水化的进行，HAP等水化产物数量不断增加，晶体不断长大，而孔隙不断减小。由于水泥颗粒之间孔隙的减小，HAP晶体主要生长为短纤维状、棒状或柱状，它们填充在孔隙之间，相互交错攀附，重叠搭接，形成坚强的骨架，一些不定形凝胶又填充于晶体骨架空隙中，各水化产物填满原来由水所占据的空间，浆体结构更加致密。强度进一步增大。随着产物HAP层的不断加厚，溶液的扩散愈来愈困难，因而水化速度随着时间而下降。
α-TCP/TTCP骨水泥硬化产物的力学性能与水化反应完成程度有关。一般来说，水化程度越大，抗压、抗折强度也越大。当水化完成后，其抗压、抗折强度达到最大值。由于α-TCP/TTCP属多孔材料，受荷时首先在颗粒结合处产生微裂缝，然后微裂缝与孔隙并接而使缝迅速生长，因此其强度取决于颗粒间的结合强度和孔隙特征。由于材料的断裂由最早达到临界尺寸的裂缝引起，因此影响材料强度主要是大孔，小孔则无不利影响。要提高α-TCP/TTCP的强度，一方面要控制浆体微结构的初始特征及演变过程，使其向有利于提高强度的方向转化；另一方面要减小大孔的尺寸和数量，提高颗粒结构强度，而这些与促凝剂、固液比、原料原始粒径等都有重要的关系。但许多学者认为要从水泥材料本身来克服其强度低、脆性大等缺点是异常困难的，而采用纤维增强水泥是最有效的措施之一。武汉工业大学所研究的α-TCP/TTCP在37℃、0.9%生理盐水中浸泡24h，抗压强度达到60MPa，解决了临床应用中力学强度低的问题。
四、α-TCP/TTCP的生物相容性
α-TCP/TTCP的水化产物为羟基磷灰石（HAP），且α-TCP/TTCP骨水泥水化过程中放热量小，不会造成局部过热，经实验证明α-TCP/TTCP无细胞毒性反应，对肌肉无刺激，不致溶血、凝血，不引起炎症和排斥反应等。将α-TCP/TTCP骨水泥制成直径6mm、长为5mm的圆柱植入大耳白兔双侧胫骨，2个月后，硬化体与骨组织能紧密结合，材料与骨组织之间有过渡层，硬化体的晶体结构由不定形变成柱状HAP，同时有新生骨小梁产生。3个月后，靠近骨组织的材料晶体尺寸变小，而骨小梁增加。4个月后过渡层变小，骨小梁增粗并伸向材料内部。5个月后过渡层消失，完全被新产生的骨小梁取代，大部分晶体变小成椭球状，并被骨小梁包围。
五、其他生物活性骨水泥
自然骨的无机成分主要是不同结晶状态的HAP，而钙磷无机骨水泥的水化产物主要是HAP。Ishikawa等人通过加入NaHCO3到磷酸钙水泥（CPC）中诱导CO3-HAP的生成，他们发现这种方法有助于加快成骨的速度，提高了骨水泥的活性。目前，生物活性骨水泥的体系也不仅仅限于α-TCP， Driessen等人制备了两种无定形磷酸钙水泥（R和S骨水泥）。R骨水泥是用Ca2NaK（PO4）2和Ca（H2PO4）2·H2O（MCPM）混合，然后加水制得，S骨水泥用CaKPO4和MCPM混合后加水制得。其抗压强度和凝固时间与混合物的比例有关。骨水泥的水化产物为缺钙型羟基磷灰石，这种骨水泥含有相当数量的Na+和K+离子，这对骨矿化和再生的生理过程可能会有好处。但其强度比α-TCP骨水泥低，稳定时间短。U。nezaki等人则是将等摩尔比的Ca4（PO4）2O（TeCP）和CaHPO4·2H2O（DCPD）混合，用柠檬酸作促凝剂制备骨水泥（Te/DCPD），其水化反应方程为：
2Ca4（PO4）2O+2CaHPO4+2H2O→Ca10（PO4）6（OH）2+4H2O。
用直径为5mm，高为5mm的圆柱体植入兔子的股骨中，2周后，骨髓组织周围没有出现任何炎性细胞，这种骨水泥已与新骨组织直接接触。12周后，Te/DCPD骨水泥被新骨组织封闭起来，周边已被吸收，并被新骨组织所替代。24周后，更多的Te/DCPD骨水泥被吸收。组织学观察，对照组HAP和它完全一样。这表明，Te/DCPD同HAP一样具有很好的组织相容性和生物活性。
华南理工大学也对Te/DCPA骨水泥进行了研究。结果表明，水化初期反应动力学由磷酸钙盐原料的表面溶解控制，产生的针状HAP产物使浆体微结构不断演变，抗压强度随之急剧增大；水化反应4h后，反应动力学由水分子通过产物层的扩散控制，此时产生的皱状密集HAP产物不再使浆体的微结构改变，抗压强度也不再提高，为了进一步提高强度，必须减小大孔的尺寸和数量，提高颗粒结合强度。
为了克服传统磷酸钙水泥（C-CPC）的缺点，Miyamoto等人开发了快凝磷酸钙骨水泥（FSCPC）和无衰变快凝磷酸钙骨水泥（nd-FSCPC）。传统C-CPC骨水泥的凝固时间很长，30～60min， FSCPC采用Na2HPO4和NaH2PO4作为促凝剂，调整pH值在37℃为7.4，其化学成分式大概为Na1.8H
1.2 PO
4.加速水化产物HAP的形成。将凝固时间调整为5min，这样更利于外科临床。但是C-CPC和FSCPC在体液作用下其强度在完全凝固前会发生衰变。在无衰变的Nd-FSCPC水泥Na1.8H
1.2 PO
4中进一步加入海藻酸钠作为促凝剂，大约6～7min内Nd-FSCPC不会发生衰变。兔子皮下组织植入实验表明FSCPC和Nd-PSCPC比传统的C-CPC具有更好的组织反应和更好的临床应用特性。目前，关于生物活性骨水泥的临床报道仍很少。
临床生物材料的发展历史就是不断解决临床应用中提出的各种问题和要求的过程。人们在应用生物惰性医用无机材料时，发现它不能与机体组织很好地结合，因此，研究并临床应用了生物活性医用无机材料如L。Hench研究的生物玻璃，同样在使用生物活性医用无机材料的过程中，认识到它的局限性，它没有生命体的功能，因此，也不是一种理想的临床生物材料，进而设计研制了生物可降解医用无机材料。
氧化物陶瓷
生物惰性医用无机材料，主要是指化学性能稳定，生物相容性好的无机材料。生物惰性医用无机材料有氧化物陶瓷、非氧化物陶瓷、碳质材料、惰性生物玻璃陶瓷以及长石类陶瓷等。这些材料在体内能耐氧化、耐腐蚀，不降解，不变性，也不参与体内代谢过程，它们与骨组织不能产生化学结合，而是被纤维结缔组织膜所包围，形成纤维骨性结合界面。
从材料结构上看，生物惰性医用无机材料比较稳定，分子中的化学结合力比较强，具有比较高的机械强度和耐磨损性能，可用于制作人工关节、人工骨和口腔种植材料。主要有高纯氧化铝陶瓷、玻璃陶瓷、多孔氧化铝陶瓷、一般氧化铝陶瓷和高纯热解碳。可以用作临床生物材料的氧化物陶瓷主要是Al、Mg、Ti、Zr等的氧化物，而非氧化物陶瓷主要是硼化物腐化物、碳化物、硅化物陶瓷等。
生物材料中比较典型的氧化物陶瓷是氧化铝和氧化锆陶瓷，尤其是氧化铝陶瓷，自20世纪70年代至80年代中期，世界各国都对其进行了广泛深入的研究和临床应用。
氧化铝陶瓷是指主晶相为刚玉（α-Al2O3）的陶瓷材料。α-Al2O3具有稳定的结构。刚玉属六方晶系，氧离子作六方密堆积，6个氧离子（离子半径为0.132nm）围成一个八面体，八面体中心空隙处填入一个离子半径较小的Al离子（离子半径为0.057nm），即Al离子的配位数为6.刚玉的单位晶胞是面心的菱面体，晶胞特征为α=0.512nm、α=55°17′，同时包含两个Al2O3分子。刚玉晶体的这种结构使Al2O3陶瓷具有机械强度高、耐高温、耐化学侵蚀、生物相容性好等特点。
氧化铝陶瓷包括的范围比较广，其中Al2O3含量在45%以上均属氧化铝陶瓷。主晶相为刚玉（α-Al2O3），此外还会有莫来石晶相及硅酸盐玻璃相等。随着氧化铝含量的增加，其主晶相α-Al2O3增多，瓷体的物理化学性能也逐渐提高，列出了不同Al2O3含量对瓷体机械性能的影响。习惯上，我们常按Al2O3的不同质量百分含量称其为75瓷、95瓷、99瓷、99.97瓷。Schulte、Heimke等人制作的纯度为99.7%，含少量MgO的氧化铝陶瓷的物理特性。
氧化铝陶瓷的硬度较高，其机械性能取决于纯度、晶粒大小及工艺制度。氧化铝陶瓷表面抛光度可达0.07～0.15μm[CLA（Central Line Average）]，陶瓷间的摩擦系数为0.10，光滑持久。氧化铝陶瓷用作临床生物材料是从70年代初期开始的，1971～1972年美国学者Hulbert开始用氧化铝陶瓷做动物实验，1972年Boutin博士在法国临床应用氧化铝陶瓷人工关节。以后又有德国、瑞士、荷兰、中国都在广泛使用Al2O3陶瓷制作的人工牙根、人工关节和人工骨。武汉工业大学李世普等人自70年代末开始研究氧化铝陶瓷关节，取得了良好的临床效果，达到了预期的治疗目的。
Klawitter主张人工关节的材料使用多孔铝质瓷，借骨组织长入孔内获得固定，以代替锤击嵌入、螺丝钉或骨胶等传统的固定方法。Bowman把多孔小瓷球（气孔率46.2%，平均孔径478μm）埋入犬骨中，组织切片证实，6周后骨长入孔内1100μm，12周后骨长入孔内1800μm， Klawitter将多孔铝质瓷（平均孔径350μm）埋入犬股骨中，8周后测定抗剪切强度，铝质瓷-皮质骨交界面为3.12MPa，铝质瓷-松质骨界面为4.67MPa。Klawitter综合各家研究结果得出结论：孔径大于100μm时“矿物化”骨的长入受限制；孔径大于250μm时才能有“骨元”长入，多孔性以气孔率30%～50%为宜，交界面的抗剪切强度在植入后8周时已达最大。多孔铝质瓷虽可借骨长入而获得固定，但铝质瓷的机械性能却因多孔性而大大降低，故临床应用多孔铝瓷者甚少。但是Osteoceram在金属上喷涂一层氧化铝陶瓷，形成多孔状，经动物实验证明4周后植入物在骨中固定牢固。近期的研究集中在人工关节摩擦损耗性能方面。由聚乙烯的摩擦残骸引起的骨质溶解是现代整体关节成形术中最大的问题。法国和德国自1970年以来，Al2O3全髋关节成形术已在临床上让用。1977年Selnilitsh等发现Al2O3关节头与Al2O3或聚乙烯关节套之间的摩擦损耗比Co-Cr合金关节头与聚乙烯关节套间的要小，而且，与Al2O3摩擦所产生的聚乙烯残留物比金属的低。大量临床研究表明，Al2O3陶瓷股骨头与Al2O3关节套之间的摩擦残留物减少10%。Sedel等报道Al2O3全髋关节从未发现骨质溶解，用聚乙烯则发生过。陶瓷关节头的断裂在1970年和1980年曾有报道，但由于陶瓷关节头加工和设计的改进，这种情况已很少发生。Al2O3全膝关节已设计并用于临床。
以上讨论的是多晶氧化铝陶瓷。单晶氧化铝陶瓷（又称为宝石）也可用作临床生物材料。由于氧化铝单晶结构变为完整，无脆弱的晶界相，在应力作用下不易出现微裂纹和裂纹扩展，因而表现出更高的强度以及更好的耐酸性和生物相容性。单晶和多晶氧化铝陶瓷的性能比较。单晶氧化铝骨钉埋入体内1年后无任何腐蚀现象，表面牢固附着的生物组织没有炎症发生。由于氧化铝单晶与人体蛋白质有良好的亲和性，因此在骨折内固定和齿科方面的应用已引起了世界各国的重视。有些国家已大量应用于临床，获得了良好的疗效。
其他氧化物陶瓷如氧化锆陶瓷，由于其高的强度和断裂韧性也可用于人工关节，在与聚乙烯摩擦润滑方面与Al2O3有相同的性能，更多用作复合材料的增强剂或用作等离子喷涂材料。关于ZrO2的生物相容性问题目前也有不同看法。因此在各种临床生物材料国际会议上关于这方面研究报道较少。
非氧化物陶瓷临床应用报道很少，主要是用作硬组织的替换材料。常用非氧化物陶瓷有：SiC材料，硬度大，且具有高的强度，导热性、导电性好，是一种耐磨、耐腐蚀材料；Si3N4陶瓷具有较高的断裂韧性和高的抗弯强度，有报道认为Si3N4的生物相容性比不锈钢差，也有人通过用Si3N4代替ZrO2作关节置换假体，发现Si3N4陶瓷比ZrO2有更好的使用寿命。
惰性生物玻璃陶瓷
玻璃陶瓷又称微晶玻璃，是在玻璃基质中加入晶核形成剂，并通过一定的热处理，使玻璃基质中有晶体生成，即形成玻璃与晶体共存的状态。惰性玻璃陶瓷主要应用于口腔医学领域。玻璃陶瓷是20世纪50年代初发展起来的无机材料，它以较高的机械强度和硬度、良好的化学稳定性等著称。玻璃陶瓷按基础玻璃成分，可分为硅酸盐、铝硅酸盐、硼硅酸盐、硼酸盐及磷酸盐五大类，也可根据玻璃析出的结晶成分，分成氧化铝质、白榴石质、云母系、磷灰石质玻璃陶瓷。
一、玻璃陶瓷的结构
玻璃陶瓷是由结晶相和玻璃相组成的。结晶相是多晶结构，晶体细小，比一般结晶材料的晶体小得多，一般小于0.1μm。晶体在微晶玻璃中的分布是按三度空间取向。在晶体之间分布着残存的玻璃相，玻璃相将大量的、粒度细微的晶体结合起来，结晶相的数量一般为50%～90%。玻璃相的数量为5%～50%，玻璃陶瓷中结晶相、玻璃相分布的状态，随着它们的比例而变化。当玻璃相占的比例大时，玻璃相呈现为连续的基体，而彼此孤立的晶相均匀地分布在其中；如玻璃相数量较少时，玻璃相分散在晶体网架之间，呈连续网络状；当玻璃相数量很少时，它就以薄膜的状态分布在晶体之间。而玻璃陶瓷的性能，主要由析出晶体的种类、晶粒大小、晶相的多少以及残存玻璃相的种类及数量所决定。而以上诸因素，又取决于玻璃的组成及热处理制度。另外，成核剂的使用是否适当，对玻璃的微晶化起着关键的作用。
二、玻璃陶瓷的临床应用
20世纪80年代新开发的可铸造玻璃陶瓷因其具有与天然牙相似的机械性能，良好的生物相容性，及与人牙釉质相似的美学特性受到国内外学者的广泛重视，并成为具有极大开发前途的口腔修复材料。美国Corning玻璃公司开发的Dicor玻璃陶瓷材料投放市场已近十年，这种修复体的美学效果已得到广泛认同。但其长期临床观察失败率较高也已引起重视。Moffa在1988年发现Dicor磨牙冠、双尖牙冠和前牙冠三年内失败率分别为35.3%、11.8%、3.5%。Ellison
1992年的研究结果表明，7年内Dicor后牙冠失败率为40%，主要表现为冠破裂。厂家认为后牙冠失败的主要原因是面部分的厚度小于1.5mm。而三维有限元应力分析结果表明。如果黏固剂层致密，且无大气泡，则面部分的厚度并不是引起失败的主要原因。有些学者认为，如果酸蚀处理冠组织面并用树脂基黏稠剂黏固可提高冠的抗弯强度，但此观点有待实验证实。目前报道的惰性玻璃陶瓷有近十种。
1.氧化铝质玻璃陶瓷
1903年美国密歇根州牙医Charles Land采用铂箔技术用长石瓷在耐火模上制出第一个色泽与自然牙近似的瓷夹克冠（porcelain jacket crown），由于该瓷抗弯强度低，仅为60～70MPa，瓷冠易于破裂，应用受限。目前，氧化铝质玻璃陶瓷产品主要有以下几种：
（1）Hi-Ceram德国Vita公司产品，氧化铝含量超过50%，具有良好的操作性能和遮色性能，该产品中Al2O3颗粒按一定比例大小分布，强度较高，抗弯强度约为140～180MPa。
（2）In-Ceram德国Vita公司产品，其大致组成为（%）：Al2O382，La2O312，SiO25，CaO
0.5 和0.5其他氧化物。Al2O3颗粒平均为3.8μm。其抗弯强度为420～520MPa。
2.白榴石质玻璃陶瓷
白榴石（K2O·Al2O3·4SiO2），热膨胀系数为3.1×10-6/℃。白榴石结晶既可以调整产品的热膨胀系数，又可以提高其强度。由于分散在玻璃基质中的白榴石结晶热膨胀系数高，冷却时可使玻璃处于压缩状态，因而增加了其潜在强度。白榴石质玻璃陶瓷产品主要有以下几种。
（1）Opect HSP半透明性好，其成分为SiO2、Al2O3、K2O、CaO、Na2O和B2O3，晶粒大小约为4μm，抗弯强度为105～170MPa。
（2）IPS EmPress其成分为SiO2、K2O、Al2O3、Na2O、CaO和TiO2等，抗弯强度达到180MPa，析出相呈现为不同组态的片状孪晶，与非晶基体结合甚好，这是一种为取代Cerestore和Alceram而开发出的新型无收缩的注入型核心瓷。
3.云母系玻璃陶瓷
云母结晶增强的玻璃陶瓷材料已广泛应用于临床中，这类材料产品主要有以下两种。
（1）Dicor美国Corning玻璃公司产品，主要成分为（%）：SiO261、MgO 19、K2O
9、少量MgF2、Al2O3和ZrO2.结晶相为四硅氟云母，晶体占总质量的55%。Dicor为可铸造玻璃陶瓷。晶化处理后，玻璃基质中云母结晶相互交错，使其强度提高，抗弯强度为115～150MPa。
（2）Cerec Dicor MGC美国产品，玻璃
