洪武元年（1368年）8月，徐达、常遇春北伐大军攻入大都，元朝灭亡。元朝灭亡后，边疆地区和西南、东北都还有部分势力存在，对朱元璋来说，最迫切的任务就是休养生息，统一南北，建立统一的大明王朝。他知道，若这些残存势力不消灭，大明王朝就不安宁。
一日早朝后，左丞相李善长觐见皇帝朱元璋。礼毕，李善长问道：“皇上这几日为何显得心事重重呢？”
朱元璋从龙椅中起身，来到李善长的跟前道：“自从我坐上这龙椅之日起，南北战事还算顺利，统一大业已然在望。可有两件事始终压在我的心头，令我难以释怀。”
李善长道：“皇上是指云南的梁王和东北的纳哈出吗？”
朱元璋点头道：“正是。自前朝顺帝北走之后，内地还有云南梁王和东北纳哈出两股势力雄踞一方。他们继续用着前朝年号，听命前朝皇帝。自古以来，西南和北方都是难以征服之地。西南交通不便，更有天堑之险，易守难取；北方各部流动性大，祸害也最大。想那宋朝北方未定，更是没过上一天好日子。我这心里哪能放得下呢！”
李善长闻听此言心中暗喜，正色道：“陛下，臣今天来正为此事。多年的征战百姓深受其苦，臣以为开国之初应注重休养生息。对于梁王和纳哈出，当从长计议。”
朱元璋想了想说道：“嗯，有道理。对此事善长有何见解？”
李善长道：“臣以为梁王和纳哈出二者，应先取梁王。”
其实朱元璋心中早有打算，如今百废待兴，征战还是需要，但已不是乱世中的打法，他认为从长远来看，当先取梁王。其一梁王处于云南，云南和蒙古本部地处遥远，容易孤立。其二取下云南，后方安定，更有利于对纳哈出及北方蒙古残部进行彻底打击。
李善长接着说：“北伐成功后，再谋云南。可先取夏，孤立云南，由四川入云南。”
朱元璋点头称许，眼下的情形，这是最好的途径了，虽然时间会拖得久些，但对于刚刚建立起的王朝来说，战争只能是局部性的。虽然他比任何人都更迫切地想看到一个统一安定的大明王朝。
洪武四年（1371年）1月，朱元璋命汤和、傅友德由水陆分兵两路攻夏，10月夏破。贵州各部闻风而降，云南东、北两面屏障尽失，云南梁王如预测中的那样成为孤立之王。
此时朱元璋认为攻打梁王的时机已经成熟，便招来文武大臣讨论出兵之事。
朱元璋说道：“自开国以来，北方基本平定，南方大部扫平。我准备即日起兵发云南，一举攻下云南，去心头之患，你们以为如何啊？”
此言一出，武将们个个叫好，跃跃欲试。对他们来说，打仗虽然充满了危险，但打仗更能证明自己的能力，而且谁都知道此时梁王已经成了瓮中之鳖。然而，文官则大多低头不语。
见文武官员的反应如此不一，朱元璋道：“善长，对此你有何看法？”
李善长稍顿了一下，想了想，说：“皇上，臣以为此事有点操之过急。虽然梁王已被孤立，但西南诸部关系复杂，且凭天险易守难攻。自古以来取西南者多恩威并施使其各部臣服，臣以为可以先尝试招降梁王。”
朱元璋想，梁王恐怕没那么容易招降，但人心难测，在此种境遇下也难免会服输，即问道：“刘伯温，你说说看。”
刘伯温道：“皇上，微臣以为李相国言之有理。臣以为取云南有上中下三策：上策即招降，因灭夏后，贵州的势力都已投降，招降无论成否，都是一个值得尝试的方式；中策是先招降，然后出兵取之，一方面我们招降之举会瓦解云南各部，造成其内部分裂；另一方面，云南业已成为孤悬之地，随着时间推移，其实力会逐步削弱。”刘伯温说完，看了看朱元璋以及文武官员，稍作停顿。
朱元璋已经明白刘伯温的意思，稍有不满，还是问道：“那下策就是立即出兵了？”
刘伯温道：“正是，臣以为此策最不可取。一则刚刚灭夏，贵州各部即降，而云南各部却没有丝毫动静，臣以为梁王是准备负隅顽抗。想必梁王已布置防御妥当，且处于临战状态，战斗力强，一旦开战双方都会损失惨重。二来即使勉强灭了梁王，又该如何安置各部？恐人心不服，有必要先来个招降，给他们一点心理准备。所以臣以为正如李相国所言，应先对其进行招降。”
朱元璋听后，已经明白其实先招降是最明智的做法，但心中稍有不快。战争年代他需要李善长、刘伯温这样的文才做参谋，但现在是巩固势力的时候，他们两人的话虽有道理，其实话中都藏着争斗，且朱元璋并不是不担心他们两人的势力过于强大。此时担心这些为时尚早，眼下对外作战还是大家共同的目标。朱元璋对这两人的建议并未做回复，而是不了了之。其实，他的心里已经有了策划。
此后的事实正如刘伯温所分析的，朱元璋先后多次派遣使者前去招降梁王，但使臣皆被梁王所杀。
洪武十四年（1381年），朱元璋决定采用武力。朱元璋任沐英为征南右副将军，和傅友德、蓝玉三将兵分两路直取云南。誓师大会后，朱元璋召来三位将领，对他们说道：“此次出征不同以往，如今梁王实力大不如前，你们此次面对的不仅是战争，更重要的是云南各族的民心哪。我希望你们不仅能把仗打好，还能妥善处理好这些事情，以利于后方的长期安定。”
三将齐声道：“请皇上放心，臣等明白。”
朱元璋说道：“明白就好，明白就好啊。你们都是跟随我多年的老将了，我放心，去吧。”
其实，朱元璋还是很担心的。这些武将不比那些文官考虑事情细致，多年来的战争使他们长于破坏而短于建设。云南一战关系着西南的长治久安，如果杀伐太重或处理问题不当只怕会引起各部矛盾，以至于留下后患。所以此次出兵云南，朱元璋选将也特别小心。与梁王一战不仅要胜，而且要大胜、速胜，得充分体现出新王朝的实力，使那些犹豫不决的部落感受到天威，使他们心甘情愿老老实实俯首称臣。这就要有沙场骁将，蓝玉是上佳人选；西南山多路险、地形复杂，得选一位用兵老成、处乱不惊之人，傅友德最为合适；云南一战，最重要的是战后诸部安抚工作，沐英在这方面更有经验也更为可靠。此三人兵分两路，相信不出半年，云南定能拿下。做皇帝的也就拔去了这一在背之芒啊。
朱元璋即派兵从东、北两面分兵入滇。一路由湖广西取普定（今贵州安顺），直指昆明；一路由四川南下进攻乌撒（今云南镇雄、贵州威宁一带）。不过三个多月，东路军一路高奏凯歌打到昆明，梁王平章达里麻兵败自杀。东路军再北上与北路军会合攻下乌撒，把当地元军主力彻底消灭。正如预想的那样，这是一场大胜、速胜之战，原来举棋不定左右观望的西南各部纷纷归顺降服。
朱元璋听此消息很是高兴。从谋划攻滇到如今初步拿下，经历了太多波折，也耗费了他太多精力。现在总算有了初步成果，但这还是刚刚开始。要走的路还很长，下一步该怎么办呢？夜已很深了，房内的马皇后早已入梦，朱元璋还是踱来踱去竟无丝毫睡意。忽然皇上一声叹息，惊醒了皇后。人人都羡慕皇上，可又有几人知道皇上的辛苦呢？权力越大，责任也就越大。自从登基以来，皇上明显苍老了许多。
马秀英看在眼里疼在心头：“重八，又有什么心事，说来听听。”虽然朱元璋早就改名，但马秀英还是习惯喊他重八，他也乐意借此心存往昔。
“关于云南我有一个初步想法，想先说给你听听。云南地处边陲，容易生乱。我决定把此次出征的30万大军全部留在云南，这30万军兵可在云南娶妻生子、开荒生产，这一定有助于云南的稳定与边疆的开发。”朱元璋似乎对自己的这个想法有些兴奋，说得笑容满面，胸有成竹。
“好想法，可是你得注意两点。一是不能勉强这些军兵，二是得有合适的人选来驾驭他们才成，免得他们生出祸端啊。”马秀英明白，30万军兵不是小数目，一旦出乱，祸及的可都是平民百姓。
“这你放心，我已决定好了人选，就是我的义子沐英。这次取云南，数他功劳最大，而且他对各部族的安抚又有经验。我觉得他最合适。”朱元璋想到这位干儿子，心中颇有些得意。
马秀英听完此话立刻说道：“皇上，这样恐怕对沐英不太公道吧？他立了大功，理应回朝受封。你怎么能把他留在那儿呢？”
朱元璋笑着说：“我就知道你会为他说话。不过，我这也是为他好啊。你想想看，沐英的性格不适合在朝为官。他功劳越大，回朝后危险就越大，这是保护他。此外，他确实是留守云南的最佳人选，至少他的忠诚多于别人，不然在那偏远地区再培养出一个梁王，不是功力全废？这事就先这么定了吧。”
朱元璋紧皱的眉头舒展开来，他为自己这个想法感到开心。他也决定，很多事情不能老是咨询李善长、刘伯温他们。随后，朱元璋下令把傅友德与蓝玉召回京师，留沐英在云南坐镇。沐英在坐镇云南期间，除了在洪武二十年（1387年）与二十二年（1389年）镇压了百夷（白夷）巨酋思伦发的两次大“反叛”以外，把军政民政都办得井井有条，所垦的新田有100万亩以上，使明朝一直“无西南之忧”，对边疆的稳定作出了杰出贡献。
洪武二十五年（1392年）6月，沐英病卒于云南，年仅48岁。朱元璋十分痛心，命归葬京师。10月8日沐英的灵柩返京（南京），朱元璋下令，赐葬于江宁县长泰北乡观音山。21日明太祖朱元璋追封沐英为黔宁王，谥昭靖，侑享太庙。
平定云南和治理云南，是沐英一生的最大功绩。沐英去世后，在整个明朝期间，承袭“黔国公”的沐氏子弟就是整个云南的最高统治者，为保障明王朝西南地区的稳定作出了不可替代的贡献。沐英家族世袭黔国公爵位，其子孙世代镇守云南，直至终明一代，计12代，14任。
