蒋经国患有遗传性糖尿病，并随着年龄的增长，日益严重。1968年9月，蒋经国曾因糖尿病并发症昏迷住院。而同样患有糖尿病的蒋孝文后来却因血糖过低而昏迷很长时间，导致严重失智。为了避免这种悲剧再次发生，蒋介石曾严令蒋经国注意休息，并给他加派了专门的医生。为了监控蒋经国的血糖，“荣总”特别派出两位医生，24小时轮流，随时为蒋经国检查血糖。护士只要发现蒋经国的血糖含量超过正常值，就立刻给他打胰岛素，控制血糖含量。
虽然，蒋经国比较早就被发现患有糖尿病，而且医生也一直致力于为他治疗，但却始终未能取得很好疗效。其中除了疾病本身的因素外，与蒋经国个人的工作方式和生活习惯也有很大关系。有人认为，蒋经国是一个精力充沛的“工作狂”：
自迁台以后，他每天参加或主持集会平均总在十个左右；必须参加的或自己做主人的餐会，也是无日或间；在餐会上中，他总是议论风生，大碗喝酒，大块吃肉，从不退让；还有数不清的临时任务，待他处理；前线、后方，东奔西跑，席不暇暖；而他还会常常在晚上出现于中山堂的平剧晚会和三军球场的“战斗晚会”，使许多人能在公开场合中看到他。似此精力，真可说“弥足惊人”！一般估计，他每天用在睡觉于床上的时间，最多不会超过三个小时。尽管他天生异禀，精力异于常人，但长期的精力透支，极可能就是种下他晚年糖尿病缠身的原因。
对于蒋经国的工作方式，蒋纬国曾说：“我是为了生活而工作，而我哥哥则是为工作而生活。”长年累月的透支，终于使蒋经国的身体健康受到严重损伤。
另外，蒋经国平时对自己的病并不在意。更严重的是，他向来不把医生的建议当一回事。他不像他的父亲，始终把医生的劝告奉为金科玉律，他一直是抱着一种无所谓的态度。即使医生三番五次地警告他不要这样、不要那样，可是他始终将这些专业建议当成耳边风，完全不当一回事，照样到各地奔波，照样什么都吃，表现随时与民众在一起的风格。按理说，糖尿病在饮食上必须很讲究，但蒋经国面对医生在饮食上的建议，他有一句给医生的名言：“我的病由你们负责控制，我吃东西则由我自己负责！”熊丸先生回忆说：
经国先生的身体自从发现有糖尿病后，体力即渐渐变差，可是他仍旧不好好在医院做检查，总是头痛医头，脚痛医脚。每当他身体发生问题时，他第一个问医生的就是：“这个死不了吧？”医生若说：“死不了。”他就会说：“死不了就好。”他的病因此愈拖愈深重。
伴随糖尿病的恶化，蒋经国逐渐出现了身体明显衰退，脸部浮肿，行动不便，左眼视网膜出血等并发症。1982年2月，蒋经国终于住进了“荣总”医院，由美国著名眼科专家主刀医治。为了控制眼睛内部不再发炎，医生就给蒋经国服用类固醇。但长期服用类固醇，容易对他的胃部造成伤害。晚年蒋经国之所以会经常出现呕吐，就与服用类固醇有关。
1982年3月29日，蒋经国赴圆山“忠烈祠”主持“春祭”。在进入“忠烈祠”大门，通过仪仗队，登上台阶时，他的身体竟有些摇晃。最后在两位侍从人员左右搀扶下才走到主祭位置，勉强支撑到仪式结束。4月5日，蒋经国原先预定亲自到“中正纪念堂”主持蒋介石病逝纪念仪式。然而，在事前的排练中，蒋经国却不胜体力，无法沿台阶走到大堂蒋介石铜像前。最后，临时决定改由“行政院长”孙运璇主持，蒋经国本人则在慈湖蒋介石陵寝率众官员行礼。1982年“双十节”，蒋经国没有站在“总统府”的受礼台上主持，而是改在阳台上致辞和接受欢呼。种种迹象表明，蒋经国的健康已是每况愈下，不容乐观了。
蒋孝勇后来说，他父亲的健康是从1985年下半年到1986年上半年之间开始走下坡路的。长期的糖尿病影响了末梢神经，造成行动的不便。那时，蒋经国常常抱怨为什么觉得脚一点力气都没有。其实，主要是因为晚年他的下半身肌肉逐渐萎缩，而他的上半身则相当肥胖，大约有70公斤的体重，所以站久了就支撑不住，走起路来他总是喊累，医生也没有更好的良策，只有让他坐轮椅。
然而，蒋经国很在意他在世人面前的形象，不愿坐轮椅。所以，起初脚痛加剧时，他先试着用手杖，但使用起来很不顺手。1987年初，医生又劝蒋经国以轮椅代步，但仍遭到蒋经国的拒绝，理由是正式场合如果使用轮椅，不太礼貌。
晚年时期，蒋经国虽然不大听医生的建议，但对儿子蒋孝勇的话却往往能接受。在蒋孝勇的劝说下，他最终同意坐轮椅。蒋孝勇后来回忆说：
我对父亲讲了两点坐轮椅的理由：第一，美国总统罗斯福也坐轮椅处理公务；第二，我就这么说，您不坐轮椅怎么办？不坐还是得坐。这么一讲，他就听了。我跟父亲的感情也是很奇怪——哪有儿子劝父亲是这样子劝的。
按理说，病情发展到这种程度，蒋经国最好的办法就是静养休息，在医院接受治疗。然而，被迫坐在轮椅上的蒋经国仍然表现出不肯服输的性格，他继续主持中常会，参加重要庆典活动，推行政治革新。1987年8月26日，蒋经国首次坐轮椅出席并主持国民党中常会。10月10日，蒋经国乘坐轮椅主持庆祝“双十节”庆典并致辞。这是蒋经国乘坐轮椅以来首次在公众场面出现。10月11日，蒋经国又不顾病体，应郝伯村之请求视察湖口基地举行的演习。12月23日，蒋经国还主持了中常会。在此次中常会上，蒋经国的病况给与会者留下了深刻印象。时任“社工会”主任的赵守博先生回忆说：
1987年12月23日，经国先生最后一次主持国民党中常会。我记得他是坐着轮椅进来的。从一进来，他的头就没有抬起来过。……当邱创焕省主席以“全面革新造福省民”为题，在此次常会作报告时，那时候文工会主任戴瑞民兄就坐在我旁边。他当时跟我说：“老赵，主席的健康不太妙。他头一直低下去。”我乍然想到我小时候在乡下听到的一种说法，长辈们常说如果老人家的头勾下去，这就不是好的兆头。当时他的身体想必是疼痛不堪，邱主席报告完之后，过了差不多一分多钟，他都没有反应，李焕秘书长一直坐在他旁边看着他。我以为他睡着了，但事实上他一直在听，停顿了一分多钟后，他开始讲话了，虽然头还是没有抬起来，但思路清楚，指示也很清楚。事后我们才知道，当时他其实已经病入膏肓，他出席中常会是硬撑来的。我心中真的相当的不忍，他身体已经那么差，还担心国家政务，对省政也做了很多指示，那是我最后一次看到他。
蒋经国之所以如此鞠躬尽瘁，也许是因为他的身上背负着太多历史的包袱，以及国民党加给他的千钧重担，他不能也不愿放弃；也许他明知自己来日无多，欲以自己的权威让台湾走得更远些。
然而，他的努力并没有获得“党外势力”的理解和支持。他每前进一步，都会受到“党外势力”的抨击，他们仍嫌弃他走得太慢，步子迈得太小。1987年12月25日，是“行宪”四十周年纪念日。“行宪”纪念大会和“国大代表”年会在台北中山堂举行联合庆典活动。作为“总统”，蒋经国决心参加此次活动。然而，“总统府”事先已获得情报，民进党将于会场内外发动示威，特别是会场内的民进党籍“国大代表”将在蒋经国讲话时举行抗议活动。当国民党中央党部秘书长李焕、“国家安全局长”宋心濂和蒋孝勇等人在“总统府”商讨对策时，有人建议蒋经国就不要参加此次活动了，以免影响心情。安全局则希望把纪念大会移到阳明山中山楼或政治作战学校召开，因为那两处地点独立，管制比较容易。然而，这两种建议都被蒋经国否决了，他说：“你要搞清楚，我怎能回避这些事情？”“没有这种事，为了人家闹事，你就改地方，你说这行不行？”
25日上午9时，蒋经国准时抵达会场。纪念大会开始后，就由年迈多病的蒋经国开始致词。然而，就在他致词时，坐在第14排中间的11位民进党籍“国大代表”突然起立，一齐举手连续高喊十几声：“全面改选！”随后在国民党代表的劝解下，才暂告平息。
本来蒋经国打算照着稿子讲完致词，他前一天晚上还吃力地背过几遍讲稿。然而，现在他只简单地讲了几句，就让“国大秘书长”何宜武代他宣读。当何宜武读到有关充实“中央民意机构”的原则和内容时，民进党籍“国大代表”再度起立，举起“国会全面改选”的白布条。对于民进党籍“国大代表”的举动，台上的蒋经国似乎没有任何回应，并且面带微笑地向与会人士拱手致意之后离开会场。
返回官邸后，蒋经国才问办公室主任王家骅：“当时的情形怎么样啊？”当王家骅将会场的所见一五一十地报告给他后，他什么也没有说。但之后，蒋孝勇发现蒋经国变得很沉默，不太讲话。
1988年1月1日，蒋经国勉强主持了元旦团拜，并在电视上发表谈话。1月5日，蒋经国将儿子蒋孝勇和办公室主任王家骅叫来，他说有一些想法，要王家骅记述。王家骅后来说：
经国先生当时口述，大意是谈到他现在身体不好，万一他长眠不起，国人不要怀忧丧志，仍应继续努力，推行民主宪政建设，以完成统一中国大业等。这些话颇不寻常，但经国先生也没有说说这番话的目的何在，仅交代我：“你把它整理整理。”
显然，蒋经国已经意识到自己油尽灯枯了。1月10日，蒋孝勇陪伴在蒋经国的床前。好长一阵子无语之后，蒋经国开了口：“我一辈子为他们如此付出，等到我油尽灯枯时，还要给我这种羞辱，真是于心何忍。”蒋孝勇知道，他父亲所说的“羞辱”，是指“行宪”纪念大会上民进党籍“国大代表”的抗议行为。
