1628年秋，笛卡尔决定离开法国前往荷兰。从此，他就在那儿定居下来，一直到1649年几乎都没离开过。至于为什么笛卡尔选择荷兰这块地方，我们猜想可能是因为他怕人家在法国指控他为异端，对自己的生命和自由都有所不利，也可能仅是为了法国的熟人太多了，交往应酬颇为妨碍研究工作，不如远居他乡，反而容易找到清静的环境，安心完成他的哲学写作计划。因为当年的荷兰的确是个好去处，政治修明，民风纯朴，人民享有充分的思想和言论自由。
笛卡尔在荷兰的20年中，更换了多次住所，但通常都是选择在一座大学或著名的图书馆附近。他的收入允许他租用一所小别墅，并雇佣几个佣人。他终生没有结过婚，不过住在荷兰期间，有过一位情妇，名叫海伦。她为笛卡尔生了一个女孩，取名为法兰星。笛卡尔非常爱她，可惜这个女孩5岁就夭折了，为此笛卡尔伤心了很久。
在荷兰的那段优越环境中，笛卡尔开始他的著作生涯，将多年的研究心得笔之于书。他死后，这一手稿落到克莱色列尔手中。莱布尼茨在1675～1676年访问巴黎期间有机会从中抄了一些段落，这些一直保留在汉诺威皇家图书馆。与此同时，笛卡尔心中早已有了《方法导论》的轮廓，并设计了他的方法论的规则。经过9年的实验和总结，直到1628年，才把原来的构想记录下来，称为《指导心灵的规则》。
这是笛卡尔最早的哲学著作。该书可视为《方法导论》的初稿，笛卡尔打算用36条规则来概括他的全部方法，分成三个部分，每部分12条。第一部分描述了新方法的一般特征，提出了建立关于量的一般科学的思想；第二部分过渡到这个方法在数学领域的应用；第三部分是要说这个方法在一般哲学问题上的应用。可遗憾的是，这部著作并没有写完，写到规则21就中断了，并且第二部分的后3个规则的解释也省略了，第三部分根本就没写。
这部未完成的著作，笛卡尔在生前也没有发表过，直到他死后的1701年才在阿姆斯特丹问世，距离笛卡尔去世的时间，已有50多年了。
同时，笛卡尔也着手撰写形而上学，这就是他日后《第一哲学沉思》的雏形。1629年10月，他告诉梅色纳神父，正在写一本宇宙论，计划3年内写完。事实上到1633年他已完成了这本《宇宙论》——或称《论宇宙》（包括《光学》和《论人》。正待付梓之际，消息传来，伽利略在意大利受到教会方面的谴责，因为他拥护哥白尼的地动说。笛卡尔赶紧从比克曼那里借来伽利略的《关于托勒密哥白尼两大世界体系对话》，在这本书中他看到自己的许多结论，尤其是承认哥白尼太阳中心说，与伽利略相一致。
为避免与教会及当时学术界人士引起正面冲突，笛卡尔打消了出版该书的意图。这时候，他沮丧地告诉梅色纳神父：“地动说与我的论文关系异常密切，我真不知如何能够将这理论从我的著作中删去，而又能使其他的部分仍然成立，不致以沦为一堆残缺不全的废纸。然而，我又绝不愿意在我的言论中，出现一些令教会不悦的言辞，我宁愿毁掉它，以免使它成为畸形之物……如果地动说不能成立，那么我的哲学基础便全部错误了，因为很明显的，我的哲学就在证明地动说。”不过，笛卡尔并没有毁掉他的手稿。他希望有一天，“地球的另一面也同样地处罚它，这样，我的《宇宙论》才有可能在时间中见到天日。”这本书后来在1677年出版。该书系统地阐述了他的物理学、宇宙学的观点，可以说是哥白尼、伽利略的思想在科学上的继续和在哲学上的发展。
全书分成两个主要部分，第一部分是《光学》，主要论述了感觉和物理条件的区别，光和热的本性，物质的广延、硬度、流动性等特性，物质的三要素，地球上和天体上物质运动的规律等等。第二部分是《论人》，主要论述了包括人在内的动物有机体的运动，同时还说明动物是一种无意识的机器。笛卡尔原来还打算写的第三部分是《论灵魂》，但在笛卡尔的遗稿中根本就找不到这一部分，也许根本就没有写出来。
这不幸事件发生过后，各方的好友频频催促笛卡尔让他们看看他的新发现。于是，他又谨慎地将《宇宙论》中的主要部分整理出来，分别写成三篇文章，再加上一篇序文，于1637年8月8日一起在雷登出版。当时虽然没有刊出作者的姓名，但大家都知道这是笛卡尔的著作。
笛卡尔在这本匿名发表的书中不仅以自传的形式记叙了他的思想发展过程，而且在其中透露了他在1633年因伽利略受到教会的责难后再不敢发表的《论宇宙》一书中关于世界和宇宙的机械唯物主义的基本思想。
这本书是用法文，即“我们的母语”写成的，目的是“希望那些只是运用自己的自然理性的人们比那些只注意古人著作的人对我的意见能够作出更好的判断”。这部著作是和三篇论文组合而成的。它们是《折光学》、《气象学》和《几何学》。在《折光学》中，探讨了光的折射问题，并且独立地发现了后来人们所说的斯乃尔规律。在《几何学》中，他奠定了我们现在所说的解析几何学的基础。至于那篇序文，也就是令笛卡尔名垂千古的《方法导论》。《方法导论》的全名应是《在正当运用理性及追求科学真理上的方法论》。
笛卡尔在1637年2月27日给麦尔塞纳神父的信中说：“我不把它叫作"方法论，而把它叫做"谈谈方法。这就相当于说它是"关于这个方法的导言和意见"，是要表示我的目的不是要教授这个方法，而只是谈谈这个方法。”笛卡尔在书中也说：“我的目的并不是要在这里讲授每一个人为了更好地指导他的理性所应遵循的方法，而只是表明我是以什么方式来引导自己的理性”。
笛卡尔还说，我把下面这些论文叫做"关于这个方法的论文"，以表示他讲的方法是后面几篇论文中的方法，而这些论文是表现这个方法的论文，所以这本书的名字准确地讲应叫做《谈谈这个方法》，但人们习惯称之为《方法导论》。
《方法导论》和《形而上学的沉思》发表后，笛卡尔在欧洲知识界获得了极高的声誉，同时也引起一些人的反对。荷兰乌得勒支大学的校长（沃埃特斯）曾指责他是无神论者，地方当局也谴责他有罪。
1645年乌得勒支大学颁布命令，禁止出版支持和反对笛卡尔学说的著作。在法国，笛卡尔遭到他以前的教师、耶稣会的神父们的冷遇。他向他们进一步解释自己的主张，认为这些思想可以得到天主教会，尤其是耶稣会的支持。但是他的希望落了空，耶稣会最终还是正式抨击了笛卡尔主义，他的著作被列入罗马教廷的“禁书目录”。
笛卡尔为了把自己的哲学确立为天主教的官方哲学，急着要把他的哲学传播出去。1644年他再用拉丁文将他的《论宇宙》，由天主的存在到自然界的一切现象一一用演绎的方法加以说明，编写成《哲学原理。这本书是献给那位敬仰他的美丽的伊丽莎白公主，全书分为四个部分，第一部分《人类知识原理》叙述了他的形而上学的思想；第二部分《物质事物的原理》；第三部分《可见的世界》；第四部分《地球》又全面、系统地阐述了他在《论宇宙》中的机械唯物主义的基本思想。笛卡尔将它编成教科书的形式，分成四册装订，意思是想把它的哲学带入课堂。
不料5年之后，该书又引起了一场巨大的风波。这一次是神学家雷维尤斯等人攻击笛卡尔，视笛卡尔的机械宇宙观和无神论相差无几。
早在1641年的时候，乌得勒支大学有一位笛卡尔的弟子雷吉尤斯采用笛卡尔的哲学体系授课，当时的校长吉尔伯特·沃埃特斯甚为反对笛卡尔本人，于是向市法院控告笛卡尔；并敦促地方法院下令禁止这种新思想。笛卡尔于是起来自卫，发表了《勒内·笛卡尔给著名的吉尔伯特·沃埃特斯的信》，驳斥沃埃特斯，而沃埃特斯亦不甘示弱，严词申斥，但再次被笛卡尔反驳。地方法院下令笛卡尔出庭申辩，但被笛卡尔拒绝，因此一项不利于他的判决便被通过了。
乌得勒支的校董事会宣布笛卡尔哲学是不当的，要当众焚毁笛卡尔的著作。幸好他在海牙的朋友（法国公使）替他求情，法官总算愿顾全大家的面子，仅禁止以后公开讨论笛卡尔的哲学，并取消雷吉尤斯的课，但也不允许公开反对笛卡尔的文章。荷兰的生活已不如以前那样安静了，一些宗教界学人视笛卡尔为仇敌，所以笛卡尔几次回国。
第一次是在1644年，也就是《哲学原理》出版的那一年。他希望在巴黎教书的梅斯兰神父能采用他的形而上学做教材。但是耶稣会的会长鉴于梅斯兰神父与笛卡尔的关系太密切，早把他调到加拿大并且不许他回来。
第二次在1647年，这次回国是因为法国国王允许给他俸金，但这事也始终没有实现。但他会见了法国教学家和神学家巴斯卡，向他提出了一个证明空气对所有物体都有压力的著名实验。第三次是在1648年，正值法国内战爆发，政局动荡，于是他只会见了一些著名的同代人，如伽森狄、霍布斯，麦尔塞纳等人，便匆匆去荷兰，打消了归国定居的计划。
1649年2月，瑞典女王克里斯蒂娜邀请笛卡尔到瑞典皇宫教她哲学，以期使自己的宫廷成为艺术的庇护所和有学问人的荟萃之处。她自1647年以来，通过法国大使得到笛卡尔的著作，不断地与他通信。收到《心灵的激情》一份手稿后，她接连几次发出邀请信，表示渴望会见“杰出的笛卡尔先生”。笛卡尔先犹豫了一阵子，因为他“生于都兰的花园中”，不愿“去岩石和冰雪中的野兽出没的地方”。但后来他想这样一位尊贵的女王，对他的哲学的宣扬或许会有不少的帮助，何况女王派了一位上将去劝他，还派遣了一艘军舰去接他，与此同时，法国驻瑞典大使又频加敦促，他终于决心北上。
是年9月，他由安姆斯特德乘船到瑞典首都斯德哥尔摩。临行前，他将最后一部著作《心灵的激情》的手稿交给出版社，另外还有一部残缺的著作，即《理性之光对真理的探求》大约也是在这段时间完成的。
笛卡尔到达斯德哥尔摩时，正值严寒之季，北国的天气异常凛冽。23岁的女王为他举行的盛大欢迎仪式，她的热情和活力给笛卡尔留下了很深的印象，但是女王的性情却有些怪诞，她每星期要听3次他的课，但必须在清晨5时给她讲授。这出乎笛卡尔的意料之外，他原习惯晚起，如今为了将就女王的癖好，一星期有3天他必须半夜起床，然后在酷冷的天气下，从他的寓所颤抖地走到女王的书房上课。如此经过了两个月，1650年2月1日清晨，笛卡尔因为着凉患了感冒，很快地又转成肺炎，病情严重。10天后，在接受最后一次圣事后即与世长辞了，享年54岁。
笛卡尔是世界史上的著名人物，但是他只过了普普通通的一生。在他的一生中，并没有什么轰轰烈烈的壮举激荡人心，也没有什么可歌可泣的事迹供人凭吊。他只是把自己的全部精力贡献给了科学。他不是声名煊赫的神学博士，连教授也没有当过，但是有很多学友，很多门人。他的教学活动和他的研究活动一样，都是私人性质的。他也教过一些有地位的人，例如公主和女王，但不是太师少保，只是个依人篱下的家庭教师而已。他没有莱布尼茨那么富贵，却也不像斯宾诺莎那样贫贱，只是同他们两人一样终生未娶，没有享受过家庭生活的幸福。
他有过一个私生女，不幸夭亡，使他终生遗憾。他身体孱弱，精力不旺，只活了五十来岁，勉强算是中寿。但在这不很长的一生里，他不断地研究和教人，成为传播新思想的一代宗师，人们的良师益友。由于坚持科学研究和传播先进思想，他遭到过落后势力的反对，讲学受到限制，著作列为禁书。但总算应付得当，没有去过法庭和监狱，也没尝过被驱逐的滋味，身后还算享到一点衰荣。这位深刻的思想家有两个突出的特点：敢于除旧，勇于创新。
他为人类作出了一系列可贵的贡献，但是最可贵的是他的求新精神，求实作风。他是普通人，也和所有的人一样，他不是完人，他也有缺点，有矛盾，身上还带着不少旧时代的印记，思想中的矛盾起伏不已。如果挑剔他的毛病，那是相当多的。但是这一切都不足以掩盖这块哲学史上划时代的里程碑。
