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第45章 中药不良反应(3)

此外,应加强合理应用中药的教育。可以通过建立中药不良事件信息网站,开展中药合理应用的科普教育工作;将已经成熟的中药安全性研究的成果写进中医药院校教材之中,强化中药安全性知识的教育;举办中药不良反应监测培训班等来强化人们的中药不良反应意识。

十一、中药注射剂不良反应的特点

近年来,中药注射剂的品种增多及应用逐渐广泛,中药注射剂的不良反应也相应增多。下面介绍一下中药注射剂不良反应的特点。

1.不良反应的多发性和普遍性几乎所有的中药注射剂,如双黄连粉针、清开灵注射液、茵栀黄注射液、葛根素注射液、复方丹参滴注液、参附注射液、丹红注射液、黄芪注射液、刺五加注射液、参麦注射液、银杏叶注射液、灯盏花素注射液等均出现过不良反应,有的甚至相当严重。据不完全资料分析,在中药不良反应的报道中,注射剂发生的例次较口服制剂和外用药既多又重。有报道统计1996—2005年85种药物中报道的中药注射液不良反应达818例,其中双黄连粉针129次,茵栀黄注射液91次,清开灵注射液126次,复方丹参注射液80次。这显然与这些药品使用率较高有关。除以上提及不良反应报道的较多的品种外,刺五加注射液、柴胡注射液、葛根素注射液、参麦注射液等均有不良反应报道。由于我国不良反应监测体系尚不完善,所报道的病例远远不能反映中药注射剂不良反应的现实情况。

2.不良反应临床表现的多样性,中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官。报告较多的是心血管系统损害,如心律不齐、心动过缓、心功能衰竭、休克、血压恶性变化、冠状动脉粥样硬化、静脉炎、房室传导阻滞、心绞痛等症状。其次是血液系统损害,如白细胞减少、紫癜、再生障碍性贫血、弥漫性血管内凝血、粒细胞减少、多脏器出血等症状。涉及到呼吸系统损害,如哮喘、呼吸抑制、急性肺水肿等症状;消化系统损害,如肝功能异常、消化道出血、腹泻、呕吐;皮肤黏膜损害,如皮疹、疮型表皮松懈型药疹、口腔溃疡;神经系统损害,如头痛、幻觉、锥体外系反应、末梢神经炎、抽搐、肌肉震颤、剥脱型皮炎、球结膜出血,性机能低下等多种临床表现。

3.不良反应的不可预知性,由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多,无法通过预试验减少,因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。

4.不良反应种类的不确定性,现在还不能确切地知道一种中药注射剂可能会发生多少种不良反应,如复方丹参注射液有报道的不良反应临床表现多达十几种。

5.批与批之间不良反应的差异性由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平不一样,不同厂家、不同批次的中药注射剂发生不良反应的类型可能不同,无法做出较为确切的结论。

十二、中药注射剂产生不良反应的原因

中药注射剂是随着现代科学技术的发展而产生的中药新剂型。由于成分复杂,目前还不能做到提取有效成分的单体配制。未除尽的动植物蛋白、鞣质等杂质极易引起过敏反应,药物本身在生产或储存中又可能产生新的杂质,临床不合理配伍,配制操作过程中污染等因素都可诱发中药注射剂的不良反应。中药注射剂不良反应的成因主要有:

1.患者的个体差异。具有过敏体质的患者在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。

2.剂型与给药途径。中药注射剂由于缺少了消化道及防御系统的处理,其引起过敏反应的可能性大大增加。

3.药材方面的因素。(1)由于药材产地不同,受土质、气候、采收季节等种植条件的影响,其中所含成分可能有较大差异,不同基源的同一药材差别就更大。药材质量的不稳定性,往往造成中药注射剂批次间的质量差异,因此造成其不良反应也不尽相同;(2)药物本身成分复杂性,不需要的无用成分(如靴酸除不尽)与治疗需要的成分一起混入制剂中,因而无用成分就可能引起不良反应。

4.生产工艺问题。中药注射剂成分复杂,相同的品种由于不同厂家制备工艺的差别可引起质量的差异。生产过程与生产环境不符合要求也可能发生药物不良反应。

5.临床前研究不够。在中药注射剂的开发过程中,可能会受“传统中药毒性低”观念的影响,对中药毒性反应很重视,而对中药的不良反应了解不深,生产工艺中没有除去该类成分的设计,也没有在质量标准中相对控制该类成分,从而使药品存在引起不良反应的风险。

6.质量标准不完善。目前,我国中成药包括中药注射剂的质量标准只对所含个别成分或有效成分进行定性、定量规定,而中药注射剂所含成分复杂,如标准过低难以保证中药注射剂的质量,容易导致不良反应的发生。

7.临床用药及使用剂量不合理。中药注射剂的使用同样需要辨证论治。

8.药品相互作用,配伍不当引起药品变质。中药注射剂成分复杂多含大分子有效成分以及未除尽的蛋白质、鞣酸等物质,与其他药品配伍使用时易引起药液微粒数增加、pH值改变、色泽加深等变化,这些不溶性微粒沉积在毛细血管中可造成局部循环障碍,引起血管拴塞,产生静脉炎、肉芽肿,并可引起过敏和热原样反应。

十三、中药注射剂不良反应的预防

1.加强中药注射剂的质量监控

医疗单位必须尽可能规范进货渠道,对中药注射制剂进行必要的质量检查和质量跟踪,在使用前应注意观察注射液色泽及有无沉淀,要严格避免使用那些存在澄明度问题的注射剂。目前,国家食品药品监督管理局已加紧实施中药注射剂指纹图谱标准管理,将能对中药注射剂产品的稳定性、均一性做出准确的说明,减少批与批之间的差异性,有助于不良反应的因果关系分析。

2.合理使用中药注射剂

在使用中药注射剂时应高度警惕可能的不良反应,做好应对措施,以防严重后果发生。中药注射剂不是传统意义上的中药,但也应遵循辨证施治的原则。如清开灵注射液虽为治疗温病的有效方剂,但只适用于温邪入里、内陷心包所致的高热烦躁、神昏谵语和小儿痰热惊厥等。对发热患者,首当辨其邪在表在里,还是半表半里。近期生产的清开灵注射液使用说明书中注明有表证恶寒发热者慎用,正是此意。

3.应注意研究中药注射剂与化学药品的配伍禁忌,把不良反应的可能性尽量降到最低。

十四、双黄连注射剂的不良反应

双黄连注射液是由金银花、连翘、黄芩3种药物组成的纯中药复方注射剂,具有清热解毒、疏风解表之功,为广谱抗菌药,临床主要用于上呼吸道感染、急性支气管炎、病毒性肺炎、急性扁桃体炎、咽炎等的治疗。该药1992年12月被国家中医药管理局指定为全国中医医院急诊科(室)首批急症必备制剂,收载于《中华人民共和国药典》《国家基本药物目录》,是近年来临床应用广泛的一种中药注射剂。目前我国已上市的双黄连注射剂有双黄连注射液、注射用双黄连(双黄连冻干无菌粉末)双黄连滴注液3个品种。随着临床日益广泛应用,其引起的不良反应也逐渐被广大医药人员发现和认识。

双黄连注射液引起的一般不良反应均表现为皮肤过敏反应、发热、寒战、腹痛、腹泻、恶心、呕吐以及头晕、心悸等;严重不良反应表现为过敏性休克,表现为皮肤瘙痒,烦躁,恶心呕吐,心悸,咳喘、心慌胸闷难忍,呼吸心跳骤停,大汗淋漓,全身发绀,严重者导致死亡。偶有因过敏致呼吸心跳骤停导致长期意识障碍者。有儿童用药后出现烦躁不安,口唇发绀,四肢痉挛性抽搐、意识丧失的报道。偶见过敏性紫癜、剥脱性皮炎。双黄连注射液引起的不良反应累及器官或系统有皮肤及其附件、胃肠系统、心血管系统、中枢及外周神经系统、全身性损害,皮肤及其附件损害所占比例最大。

双黄连注射液发生不良反应的使用人群涉及幼儿、儿童、成人和老年人。其不良反应主要表现为皮肤及其附件损害和过敏样反应,而且报告中严重病例所占比例较大。在发生时间上,表现为绝大多数双黄连注射液均在首次用药的当日,甚至是用药后30min内发生不良反应。该段时间内的主要表现为皮肤、黏膜卡他反应及血压、心率的变化。从国家药品不良反应监测中心的数据看,该药的不良反应预后不很好,绝大多数双黄连注射液引起的不良反应经抗过敏治疗、及时抢救和对症处理,均恢复良好,但也有少数死亡病例报告。表现突出的是,双黄连注射液在基层医院应用较多,一旦发生过敏性休克,急救用药和器材不到位时,难以确保用药安全。

使用双黄连注射剂时应注意以下问题:(1)加强用药监护。应严格按照本品适应证范围使用,对有药物过敏史或过敏体质的患者、年老体弱者、心肺严重疾患者应避免使用。(2)静脉输注不应与其他药品混合配制,并避免快速输注,以防止严重不良反应的发生。本品不宜与其他药物在同一容器内混合使用。(3)双黄连注射液不宜与下列药物配伍:维生素C、青霉素钠、氨苄青霉素、妥布毒素、庆大霉素、小诺霉素、卡那霉素、链霉素、磷霉素、地塞米松、复方葡萄糖(含钾)红霉素、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、甲硝唑、氯化钙、盐酸氯丙嗓、氨茶碱。慎与偏酸性药物配伍。

十五、清开灵注射液的不良反应

清开灵注射液是国家中药保护的纯中药复方制剂,由黄芩苷、板蓝根、金银花、栀子、水牛角、珍珠母、胆酸、猪去氧胆酸等8种中药及化合物组成,包含了植物药、动物药和化合物,具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍之功能;还具有抗细菌,抗真菌,抗病毒等作用。临床上广泛应用于对热病神昏、中风偏瘫、上呼吸道感染、肺炎、高热等疾病的治疗。在治疗急重病症中发挥了重要作用,更因其具有作用广泛、疗效突出、使用方便等优点而深受广大医患的欢迎。但随着清开灵注射液临床应用日益广泛,有关其不良反应的报告亦相继增多,其不良反应的多发性、普遍性、不可预知性及临床症状多样性等也愈发突出:轻者出现一般过敏反应,重者引起过敏性休克甚至死亡。

根据文献检索有关清开灵注射液应用的不良反应的报道中,主要有以下不良反应。

1.过敏性休克多因上呼吸道感染伴发热使用清开灵注射液,静滴开始后最早1min,最迟30min患者发生过敏性休克,表现为面色苍白、胸闷气短、肢端发冷、心率加快、血压下降、严重者昏迷、四肢抽搐,皮肤粘膜紫绀,甚者可致死亡。患者经停药、抗过敏、抗休克治疗后,可在数分钟—2h后恢复正常。

2.药物性皮炎清开灵注射液可引起多种药物性皮炎,表现为荨麻疹样药疹、麻疹样药疹、猩红热样药疹,严重者可引起大疱性表皮松解性药疹。皮疹多从面部、四肢开始,迅速发展至全身,也可局限于前臂静脉进针处。常伴有不同程度皮肤瘙痒、发热、颜面部潮红、睑结膜水肿、憋气、烦躁、心跳加快等症状;或出现猩红热样皮损,逐渐加重,融合成片,形成丘疱疹,破裂后渗液、剥脱。局部皮肤有暗红色斑片,形成大小不等的松弛性水泡,表皮坏死松解,稍经磨擦即可脱落,呈大疱性表皮松解萎缩坏死性皮炎表现。患者经停药、抗过敏治疗后可恢复正常,皮疹消退后不留色素沉着。

3.喉头水肿清开灵注射液致敏反应可表现为卡他性粘膜性反应,主要症状为打喷嚏、鼻塞、咽部不适、呛咳、声音嘶哑、舌体活动受限、说话不清、呼吸困难,失声等。

4.胃肠道反应表现为胃脘部冷痛、嗳气、纳减或腹部持续性绞痛、腹胀难忍、口泛清涎、恶心欲吐、大便稀溏等。经停药、对症治疗后症状逐渐好转。

另外有与青霉素合用出现不良反应以及个别出现高热、烦躁等精神症状的报道。

使用时应注意的问题如下:(1)使用清开灵注射液时应严格掌握适应证,加强临床用药监护,防止严重不良反应的发生。(2)对本类药品过敏者或有严重药物过敏史者禁用。表证恶寒发热者慎用。过敏体质者慎用。(3)注意用药的配伍禁忌。尽量不要与别的药物配伍使用,尤其不应与抗生素类药物混合应用。清开灵注射液不宜与其他药物在同一容器内混合使用。清开灵注射液与青霉素混合应用,可引起不良反应,不宜合用。清开灵注射液与复方氯化钠混合后在2h内稳定,4h紫外吸收明显降低。

清开灵注射液忌与硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、硫酸妥布霉素、维生素B6.头孢唑林钠、林可霉素、哇诺酮类药物(如诺氟沙星、氧氟沙星注射液、乳酸环丙沙星注射液、洛美沙星注射液、氟罗沙星注射液、培氟沙星注射液等)维生素C、肾上腺素、阿拉明、乳糖酸红霉素、多巴胺、山梗菜碱、恢压敏等合用。(4)输液速度:注意滴速勿快,儿童以20—40滴/min为宜,成年人以40—60滴/min为宜。

(5)加强基础护理,对已经出现的不良反应,要及时、有效地给予对症处理,一旦出现过敏反应,应立即停药,给予抗过敏对症治疗,轻者口服氯苯那敏、维生素C,重则肌注苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪或静脉推注地塞米松和10%葡萄糖酸钙。对过敏性休克者,及时给予吸氧、保暖四肢、抗休克,并在医生的指导下给予肾上腺素、地塞米松、呼吸兴奋剂、升压药等进行抢救治疗。总之,清开灵注射液在临床上的应用利大于弊。只要能合理地应用,并于用药过程中及用药后加强巡视与观察,仍然可放心使用。

十六、鱼腥草注射液的不良反应

鱼腥草注射液主要含甲基正壬酮、癸酰乙醛、月桂醛等挥发性成分,具有抗病原微生物、调节免疫功能、抗炎、抗过敏、抗肿瘤等药理作用,常用于治疗呼吸道感染、支气管炎、肺炎,以及尿道炎、急性肾炎和皮肤感染、肠炎、急性盆腔炎等疾病,主要用于儿科、内科、妇科及五官科等。鱼腥草注射液临床疗效好,减少了抗生素的滥用现象,且市场价格低廉,所以迅速在基层医院普及。但随着临床广泛应用,其不良反应的报道也逐渐增多。

其临床主要表现为:(1)呼吸系统损害:咽干、咳嗽、气促、呼吸困难、急性肺水肿、喉头水肿、哮喘等;(2)重度全身性损害:面色苍白、口唇紫绀、大汗淋漓、四肢厥冷、脉搏细弱、休克、神志不清;(3)消化系统损害:恶心、呕吐、腹痛、腹泻;(4)循环系统损害:胸闷、心悸、口唇紫绀、血压下降、心脏骤停;(5)皮肤及附件过敏性损害:过敏性红斑、荨麻疹、紫癜、大疱性表皮松解型皮炎等;(6)神经系统损害:头痛、头晕、高热、四肢肌肉震颤或抽搐;(7)其他:恶寒、发热、寒颤、眼睑、结膜水肿、溶血性贫血、白细胞减少、血尿、肌肉疼痛、身体不适、烦躁不安等。

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