综合目前的研究，甾体激素受体表达状况对预后影响的结论是：①甾体激素受体尚难肯定为乳腺癌的独立预后因素；②ＥＲ状况对预后的判断价值大于ＰＲ状况；③激素受体状况对中、晚期病例的预后判断价值大于早期病例；④激素受体水平对判断预后的价值绝经前病例大于绝经后的患者。
（四）年龄
一般认为，年轻患者肿瘤发展迅速，淋巴结转移率高，预后差；老年患者肿瘤生长缓慢，出现淋巴结转移较晚，预后较好。但也有研究提示，中年期（３５～５０岁）乳腺癌患者的预后较好，而＜３５岁或≥５０岁（尤其是≥７５岁）均为预后不良的年龄因素。Ｎｅｍｏｔｏ等报道，美国外科学院用根治术或改良根治术治疗１６７３８例女性乳腺癌的５年粗生存率资料（１９６７-１９７２年），乳腺癌患者的年龄与预后的关系见表６４。全国乳腺癌协作组通过对１５４例３０岁以下青年乳腺癌患者和２３１例６５岁以上老年乳腺癌患者生存率进行统计学分析发现，原发瘤＜５ｃｍ时，青、老年组５和１０年生存率差异无统计学意义，而当瘤体直径＞１０ｃｍ时，青年组５、１０年生存率均显着低于老年组。总的说来，患者年龄与乳腺癌的预后无显着相关性。
（五）月经状况
有数据显示，月经初潮早或过晚者，肿瘤的复发率和死亡率高（表６５）。而对４０１８例乳腺癌资料统计分析，除年龄＜３５岁的患者外，绝经前患者较绝经后患者有较高的生存率，但这种差别随随访的时间延长而变得不甚明显。也有的学者研究发现，围绝经期患者预后差（表６６）。但多数研究的结论是，月经状况不是独立的预后因素。
（六）孕、哺期
既往研究多提示孕、哺期乳腺癌患者预后差，近年来通过多参数综合研究发现，此种生理状态下的乳腺癌患者预后差的原因主要是该期患者易麻痹、误诊而致病期较晚的缘故，排除病期等因素，孕、哺期乳腺癌的预后并不劣于一般乳腺癌患者。
二、乳腺癌预后、预测因素的研究进展
（一）ＤＮＡ倍体和细胞增殖指数
ＤＮＡ倍体已被广泛应用于乳腺癌预后的评估。肿瘤细胞中ＤＮＡ倍体含量与肿瘤细胞的分化程度相关，对判断预后有重要参考价值。以二倍体ＤＮＡ为主的肿瘤倾向于低度恶性，且ＥＲ和ＰＲ多为阳性；异倍体为主的肿瘤多表现为分级较高而激素受体阴性。预后良好的病理类型，如腺管样癌、黏液样腺癌和乳头状癌倾向于二倍体；而恶性程度较高的乳腺癌，如髓样癌大多为异倍体。ＤＮＡ倍体也与肿瘤的分期（肿瘤大小及淋巴结状况）有关，异倍体更多的见于体积大、淋巴结转移率高的肿瘤中。
细胞增殖指数可反映肿瘤的生长速度和生物学行为。通常用分裂指数描述，即每单位面积或一定数量细胞中有丝分裂像的数量。目前主要的检测方法有显微镜下有丝分裂计数、胸腺嘧啶标记指数、Ｓ期细胞（ＳＰＦ）和免疫组织化学测定肿瘤增殖指数标志物（Ｋｉ６７、增殖细胞核抗原、核分裂素和组蛋白Ｈ３以及ＫｉＳＩ／拓扑异构酶）等。其中研究较多结论较为肯定的是ＳＰＦ，其数值与肿瘤细胞的倍体有关，二倍体较异倍体的Ｓ期细胞比例低。Ｐｉｎｔｏ等的多变量分析表明，ＤＮＡ倍体和ＳＰＦ密切相关，对淋巴结阳性者的ＤＦＳ和ＯＳ有判断预后的价值。张苏展等对ｃｅｒＢ２、ｐ５３、ＥＲ、ＰＲ和ＳＰＦ的生物特性指标分析说明，在淋巴结阴性病例中，ＳＰＦ对预后的提示作用最强。ＳＰＦ＜１０．０％和≥１０．０％的５年ＤＦＳ分别为９４．０％和５２．０％，两者比较差异有统计学意义，Ｐ＜０．０５。Ｌａｃｋｏｗｓｋａ等对６７７例乳腺癌患者预后研究发现，ＳＰＦ可作为淋巴结阴性乳腺癌的独立预后指标。此外，有报道用流式细胞分析法测定细胞增殖指数对预测肿瘤对化疗及内分泌治疗的反应性有一定意义，认为治疗后异倍体肿瘤的退缩率较低。不过也有些研究指出，肿瘤ＤＮＡ倍体状况与肿瘤的转移方式无关，与肿瘤对治疗的反应性也无关系。
（二）基因表达
肿瘤是在基因水平上发生的多基因、多步骤的复杂病变，通过对患者基因组的分析可以寻找与肿瘤预后相关的基因改变，如ＨＥＲ２／ｎｅｕ、上皮生长因子受体基因（ＥＧＦＲ）、ｐ５３基因等，以提高对预后的估计。
１．ＨＥＲ２／ｎｅｕＨＥＲ２／ｎｅｕ蛋白在正常的乳腺细胞中呈低表达，而在２０％～３０％的乳腺癌中可过度表达。ＨＥＲ２／ｎｅｕ的表达提示预后不良。在淋巴结阴性患者中的预后价值还存在争议，但有一定的关系。目前认为在淋巴结有转移的乳腺癌患者中ＨＥＲ２／ｎｅｕ过度表达。
２．上皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）与相应的配体结合后，介导细胞内信号传导，引起细胞的过度增殖，导致恶变。ＥＧＦＲ与激素受体状态呈负相关。若受体阴性者，ＥＧＦＲ阳性，ＥＧＦＲ的表达与肿瘤细胞的分化密切相关。ＥＧＦＲ高表达的预后比低表达差。
３．ｐ５３肿瘤抑制基因ｐ５３具有重要而多样的功能。ｐ５３是第一个在肿瘤中发现有突变的基因，２０％～４０％的原发性乳腺癌存在该基因突变，ｐ５３突变发生率与疾病分期相关，一般淋巴结阴性乳腺癌患者的ｐ５３突变率低于阳性患者；肿瘤体积大的晚期乳腺癌患者比体积小者有更高的的突变率。中位分析表明，ｐ５３突变是乳腺癌患者的不良预后指标。
４．ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２４０％的遗传性乳腺癌是由ＢＲＣＡ１种系突变引起，２５％由ＢＲＣＡ２突变引起。ＢＲＣＡ１突变与年轻发病、分级差、雌激素受体阴性和ｐ５３过度表达有关。研究发现ＢＲＣＡ１突变组与未突变组的总存活分别为４９％和５８％。差异有统计学意义。
５．ｃＭｙｃｃＭｙｃ是乳腺癌相关基因，该基因的扩增或过度表达见于１５％～２５％的乳腺癌，并是第一个被证实与乳腺癌转移相关的基因改变。在原发性乳腺癌中ｃＭｙｃ扩增多见于年轻患者，激素受体常为阴性，较未扩增者术后局部更多复发。还有一组研究表明，ｃＭｙｃ基因扩增和过度表达与不良预后相关。
（三）肿瘤的脉管浸润
脉管浸润是肿瘤的淋巴管渗透和血管浸润的统称，如此命名是由于在许多组织病理学切片中两者很难区分。病理学诊断必须看到癌栓位于内衬内皮细胞的管腔内，而且需确认所在的脉管在肿瘤附近而不是在其内部。发生率为４％～５０％，差异较大。有研究发现，腋淋巴结转移阴性的患者如伴有肿瘤的淋巴管渗透，其局部复发率及治疗的失败率增加，而这种不良的预后与是否存在阴性淋巴结转移无关。Ｌｅｅ等分析２２１例早期乳腺癌的预后情况，有脉管浸润组的５年和１０年ＤＦＳ分别为６０％和４４％，而无脉管浸润组则分别为９０％和８８％，差异有统计学意义。也有研究成果称脉管浸润现象与腋淋巴结转移的情况密切相关，故其本身不是独立的预后因素。文献报道的癌细胞淋巴管浸润和血管浸润的发生率为４％～５０％。存在如此大的差异，主要原因还是在于脉管浸润的诊断标准的不一致。组织切片过程中的不确定因素以及肿瘤周围的间质反应都可能带来混淆和误差。
（四）微血管计数
实体肿瘤微血管形成与肿瘤远处转移密切相关，是影响预后的重要指标。１９９１年，Ｗｅｉｄｎｅｒ等首次提出血管增殖与乳腺癌预后有关，他们以微血管计数（ＭＶＤ）为指标，在乳腺癌标本中，ＭＶＤ＞１００／２００倍视野，１００％的患者以后出现转移；而ＭＶＤ＜３３／２００倍视野，转移危险性为５％。对１６５例乳腺癌患者进行盲法研究，ＭＶＤ对肿瘤预后有重要意义，尤其是对淋巴结阴性的患者，ＭＶＤ在ＤＦＳ和ＯＳ方面是有意义的预后因子。而Ａｘｅｌｓｓｏｎ等对１１０例淋巴结阳性的乳腺癌患者进行研究，结果显示，ＭＶＤ指标与ＤＦＳ和ＯＳ无明显相关性。造成这些结论的差异主要与目前还缺乏统一的标准进行ＭＶＤ有关。
（五）肿瘤坏死
肿瘤坏死在浸润性乳腺癌预后评价的研究较多。癌组织伴有灶性坏死在乳腺癌尤其是组织分级较高的导管癌中较为常见。目前，大部分报道认为，肿瘤坏死提示预后不良，如一项对大量研究报道做的ＭＥＴＡ分析，结果显示影响导管内癌局部复发的主要因素之一是肿瘤坏死。但也有一部分研究不支持这一结论，如一项研究乳腺癌接受新辅助化疗后的病理完全缓解（ｃＰＲ）的影响因素的结果显示，获ｃＰＲ的乳腺癌病例中肿瘤坏死的阳性率显着高于未获ｃＰＲ的病例。
（六）淋巴结外浸润
转移淋巴结的癌细胞侵犯到淋巴结外软组织也是预后不好的征象，但目前对于其预后价值还存在争议。淋巴结外浸润常见于腋淋巴结有≥４个阳性的高危患者中。１～４个腋淋巴结转移阳性中并伴有淋巴结外浸润的乳腺癌患复发率较高，而对于≥４个淋巴结阳性的病例，淋巴结外浸润的预后价值不明显。
（七）淋巴结微转移
淋巴结受累的程度是以淋巴结转移灶的大小来衡量的，长径＞２ｍｍ者为明显转移，≤２ｍｍ者为微小转移。研究表明，１０％～２０％发生远处转移的乳腺癌患者，在手术时未发现淋巴结转移，隐匿或微小转移被认为是其主要原因。Ｐｉｃｋｒｅｎ等１９６１年报道，通过连续病理切片检查腋淋巴结可提高阳性率１４％～２４％。对淋巴结进行连续切片工作量太大，难以临床应用。近年，运用免疫组化法检查腋淋巴结的微小转移，在传统方法检查为阴性的病理切片中发现，１３％的淋巴结存在微小转移。长期随访发现有微小转移组的５年复发率为４４．４％，无微小转移组为５．６％，１０年复发率前者为５５．６％，后者为１２．８％，其结果差异有统计学意义。但荷兰Ｌｕｄｗｉｇ国际癌症研究中心在１９９９年发表的研究数据表示，免疫组化法对他们１９９０年研究过的切片进行检查，发现２０％的患者存在淋巴结的微小转移，但对预后却无明显影响。
因此，对于淋巴结微转移的预后意义目前仍有分歧。文献中报道的隐性淋巴结转移的发生率为９％～３０％。从成本／效益分析来看对所有淋巴结都行连续切片或免疫组化测定以检测阴性转移灶显然是不值的。但是近年来，由于前哨淋巴结活检的开展，此类精确的检测手段也逐渐被列入前哨淋巴结的常规检测项目。
（八）骨髓微转移
骨髓微转移最初由Ｈｕｖｏｓ和他的同事于１９７１年提出，但是其概念一直比较模糊。骨髓微转移包括微转移（ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）、孤立肿瘤细胞（ｉｓｏｌａｔｅｄｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌｓ）、弥散肿瘤细胞（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌｓ）、单个肿瘤细胞（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌｓ）、小残留病灶（ｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅ）、隐匿性转移（ｏｃｃｕｉｔｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）和微转移细胞（ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔｓｔｉｃｃｅｌｌｓ）等。美国癌症联合会（ＡＪＣＣ）２００２年发布的最新肿瘤分期将淋巴结微转移依据其体积和生物学特性明确定义为：肿瘤最大直径０．２ｍｍ，组织学检查为恶性（如增殖或基质反应），检查方法也包括更灵敏的免疫组化法和ＲＴＰＣＲ法，对应有相应的缩写标识。对骨髓微转移，目前主要的检测方法是检测肿瘤患者骨髓中相应的肿瘤标志物，如肿瘤相关糖蛋白（ＴＡＧ１２）、上皮细胞膜抗原（ＥＭＡ和ＨＥＡ１２５）和细胞角蛋白（ＣＫ１９）。骨髓微转移目前研究较多，大多数研究认为，乳腺癌患者骨髓微转移阳性是一不良的预后指标，并且是对ＤＦＳ及ＯＳ的一个独立预后因素。Ｂｒａｕｎ等总结了１０年共４１９９例乳腺癌患者，共发现有１２７７例有骨髓微转移（３０．４％），其发生率随肿瘤大小、淋巴结阳性数目增多而显着增多。
（九）组织蛋白酶
胞外基质和基底膜是癌细胞脱落转移的主要障碍，癌细胞通过多种蛋白酶降解这些成分，其中金属基质蛋白酶／金属基质蛋白酶组织抑制剂（ＭＭＰ／ＴＩＭＰ）系统在乳腺癌的研究中引人关注。
已有研究表明，ＭＭＰ２和ＭＭＰ９是降解基底膜的主要ＭＭＰ，在乳腺癌组织中它们的编码基因过度表达，并与转移相关。
（十）血管生成因子
肿瘤组织获得充分的血液供应，是癌细胞生存、生长和转移的先决条件。新形成转移灶内的缺氧，诱导血管内皮细胞活化；肿瘤细胞产生的血管生成因子通过与血管内皮细胞表面受体的结合，使其迅速增殖并向肿瘤组织定向迁移，最终新血管生成。血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）是最强的促血管内皮细胞增殖的因子，乳腺癌的研究表明，ＶＥＧＦ及其受体的高表达是乳腺癌血行转移的重要因素。
