（第一节）胰岛细胞增生和胰岛素瘤
胰岛细胞增生可分为弥漫性增生和腺瘤样增生(微腺瘤）。胰岛素瘤又称胰岛B细胞瘤，为胰岛B细胞肿瘤。其临床特点为功能性分泌过量胰岛素致空腹低血糖及多次低血糖发作而致的中枢神经损害，两者为临床所见低血糖综合征中的主要病因，临床表现及处理原则非常相似。
主诉
患者主要为心悸、乏力、多汗、饥饿感、手颤、抽搐、大小便失禁和意识障碍，严重者出现昏迷。
临床特点
(一）主要表现
症状出现常与血糖降低速度有关。血糖迅速降低时，常以交感神经兴奋为主要表现，发生心悸、乏力、饥饿、苍白、冷汗、手足震颤等，缓慢降低时，表现为神经糖缺乏综合征，表现为思想不集中、思维和语言迟钝、不安、头晕、视力模糊、步态不稳，有时出现躁狂、感觉和行为异常，低血糖严重时可出现昏迷、瞳孔对光反射消失、癫痫样抽搐、偏瘫和出现各种病理反射。血糖长期降低时，则两类症状可先后出现。
患者可表现为典型的Wipple三联症：栙自发性周期性发作低血糖症状，昏迷及其精神神经症状，于空腹或运动后发作；栚发作时血糖低于2.8mmol/L；栛口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即缓解。
1.交感神经系统兴奋症状常见眩晕、头痛、软弱、面色苍白、出汗、心动过速、心悸、饥饿感等。
2.精神症状如眼花、健忘、感觉异常、记忆力丧失、定向力障碍，大小便失禁、嗜睡、视力障碍、精神错乱、躁狂、意识丧失、昏睡以致昏迷等。
3.神经症状如阵挛、腱反射亢进、病理反射、锥体束症阳性、角弓反张、偏瘫等。
(二）次要表现
少数患者出现呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，长期低血糖者还可出现发热现象。
(三）误诊分析
有心悸、多汗、乏力、饥饿者易误诊为甲状腺功能亢进；有腱反射亢进症、病理反射、锥体束征阳性、偏瘫者易误诊为脑梗死；有抽搐、定向力障碍、精神错乱、躁狂、昏迷者易误诊为精神疾患，如癫痫、癔病、低热、乏力者易误诊为结核病、风湿病及感染；有呕吐、腹痛、腹泻易误诊为消化道疾病。
临床常见的容易误诊为胰岛细胞增生和胰岛素瘤的疾病及其特点如下。
1.功能性低血糖症也称神经源性低血糖症，主要见于一些自主神经功能不稳定或焦虑状态者，是低血糖状态的常见类型。高糖饮食更容易引起低血糖的发作。进食大量葡萄糖(或蔗糖）后，动静脉血糖低于空腹血糖，每次发作历时15~20分钟或更久，随后自行恢复。这类功能性低血糖一般病史长、症状轻，很少有知觉丧失，血糖很少低于2.2mmol/L，此外血糖值与症状往往不一致，有时血糖值低但无症状。
2.肝源性低血糖单纯性肝源性低血糖仅在肝组织严重破坏时出现，患者多有严重肝脏疾患病史及体征，多为空腹低血糖，由饥饿、运动及限制糖类摄入诱发，低血糖发作的频率和程度随肝脏疾病的恶化而加重，随肝脏疾病好转而减轻。
3.酒精性低血糖症患者多有大量饮酒史，尤其是空腹饮酒。发作时也可伴有精神神经等症状，低血糖症状易为醉酒状态掩盖，发生较隐匿。
4.早期糖尿病性反应性低血糖见于糖尿病早期胰岛素抵抗致胰岛素分泌代偿性增加导致低血糖，多发生于进食后4~5个小时，于下一餐前多发，患者多超重或肥胖，糖尿病家族史阳性。
5.胰外肿瘤性低血糖常见的有肝癌、肾上腺皮质肿瘤(多为恶性）、支气管肺癌等，多有胰外肿瘤的症状和体征，多为空腹低血糖，有时也可于餐后2~3小时发作，多见于老年人，无性别差异。
6.自身免疫性低血糖为空腹或餐后晚期低血糖，常为自限性，可同时合并其他自身免疫性疾病，如Graves病、系统性红斑狼疮(SLE）。
7.甲状腺功能减退症由于甲状腺素分泌减少，葡萄糖在肠道内吸收缓慢，糖原分解也减弱，且肾上腺皮质功能也可稍见低下，空腹血糖可低至3.3mmol/L，但低血糖状态不严重。本病主要以全身乏力、怕冷、皮肤黄而干燥、水肿、毛发脱落、反应迟钝、便秘，女性患者以月经周期紊乱、贫血等为主要表现，可出现各种甲状腺功能减退的表现及甲状腺功能异常。
8.慢性肾上腺皮质功能减退症约半数可出现低血糖症状，多发生于空腹、早晨或餐前，有时在餐后1~2小时发生反应性低血糖。由于患者对胰岛素敏感，血糖易于下降，同时血糖值3.3mmol/L左右即可发生显着的症状。但本病有特殊色素沉着，以及乏力、体重下降和低血压。
辅助检查(一）首要检查1.一般实验室检查(1）血糖测定：临床上一般用静脉血浆葡萄糖浓度表示血糖浓度。血糖测定是胰岛细胞增生、胰岛素瘤诊断最基本的检查，多于空腹或低血糖发作时测定，其中症状发作时是血糖测定的最佳时机。
(2）口服葡萄糖耐量试验：本试验主要价值在于鉴别各种原因的低血糖症，而对胰岛素瘤本身诊断意义不大。如服糖后早期出现低血糖者有助于胰岛素瘤的诊断。
(3）血浆胰岛素测定：正常人空腹血浆免疫反应胰岛素(IRI）浓度为5~10mU/L，很少超过30mU/L，胰岛细胞增生和胰岛素瘤时血浆中浓度升高。
(4）C肽测定及血浆胰岛素原测定：正常人胰岛素原/胰岛素比值<22%，胰岛素瘤患者由于肿瘤细胞合成胰岛素原增加，且胰岛素不能在细胞内贮存，因而肿瘤细胞中及血浆中胰岛素原、C肽及胰岛素原/胰岛素的比值均有明显增加。有85%~100%的胰岛素瘤病例高于此值，如能排除尿毒症、肝硬化、甲状腺功能亢进等症时，则空腹血浆中胰岛素原/胰岛素>22%。
2.激发试验(1）饥饿和运动试验：患者晚餐后禁食，次晨8时测血糖。如无明显低血糖，则继续禁食并密切观察，每4小时或出现症状时测血糖。如仍不出现低血糖，则在禁食后12、24、36、48小时各加做2小时运动，以促进发作。如果禁食72小时仍无发作，则本病的可能性很小。
(2）胰高血糖素试验：静脉注射胰高血糖素1mg，50%~75%的胰岛素瘤病例在注射后5分钟血清胰岛素水平升至160mU/L以上或者在注射后30、40、60分钟分别较注射前增加60、40、20mU/L以上。与此同时血糖升高不明显，试验完后往往低血糖持续较长时间。
(3）亮氨酸试验：在30分钟内静脉注射亮氨酸200mg/kg，如血葡萄糖降低1.39mmol/L以上，血浆胰岛素增加>30mU/L以上，或在30、60、90分钟时，血浆胰岛素分别增加20、15和10mU/L，强烈提示胰岛素瘤的诊断。约80%的本病患者呈现对亮氨酸的过度反应。
(4）甲苯磺丁脲(D860）试验：在2分钟内静脉注射D8601g，以后第1小时内每15分钟，以及第2、3小时内每30分钟测血糖和胰岛素，并在开始15分钟内每5分钟加测血浆胰岛素。达到下列三项指标者提示为胰岛素瘤：栙血浆葡萄糖下降至基础水平的65%以下或小于1.67mmol/L；栚血糖下降至2.22mmol/L以下持续3小时以上(如有低血糖症则终止此试验）；栛血浆胰岛素上升，开始15分钟内增加至195mU/L或持久升高，30分钟时较基础值增加50mU/L，45分钟增加25mU/L，60分钟增加15mU/L。
(二）次要检查1.B超和CT方便，非创伤性，常为临床辅助筛查的肿瘤，但阳性率较低。快速螺旋CT结合动态显影可提高检测的敏感度，内镜B超则可帮助胰岛细胞瘤定位诊断。
2.选择性动脉造影(SAG）Olsson首先应用SAG诊断胰岛素瘤，随后有个别报道其阳性率达90%以上，阳性者于病变处可见肿瘤瞬间充盈，肿瘤染色和血管增多，胰内小动脉呈不规则扩张。同一患者在连续片上在同一部位可见到不同的征象。
3.经肝门静脉取样测定胰岛素水平穿刺针经皮、肝脏进入门静脉，导入导管逐步在肠系膜上静脉、门静脉、脾静脉取血样测定胰岛素水平，帮助确定病变区域。定位的敏感度和准确度高达90%以上，但操作专业要求高，费用昂贵，且为创伤性。
4.组织病理学检查胰岛细胞增生的病理改变是胰岛细胞增生，镜下示胰岛细胞增生，并见有个别胰岛岛细胞肥大，伴有轻度淋巴细胞浸润。胰岛中央见有不规则的蜕变区。有经验的病理医生可由此判断有无胰岛细胞增生。胰岛素瘤显示四种主要的组织结构，包括实体性、梁状、腺样(管状、腺泡状）肿瘤性增生和混合型。较大的肿瘤有包膜，但常不完整。较小的肿瘤和微腺瘤(功能性腺瘤、微腺瘤或其他）极少有包膜。瘤细胞常显示温和的细胞学特征，大核和多形性核细胞罕见，假若出现此特征并非预示恶性。
特征性发现少见为间质淀粉样物沉积，其主要成分为胰岛淀粉样多肽(IAPP）或支链淀粉，可经免疫组化显示。钙化和细胞内色素在胰岛素瘤极少见。
(三）检查注意事项1.空腹或发作时血糖低于3.33mmol/L(60mg/dl）、临床上不能排除者，应连续5日以上测定空腹血糖，如多次血糖在2.22mmol/L(40mg/dl）
以下时，则诊断的可能性较大。
2.由于胰岛素分泌常呈周期性与脉冲性，外周血中峰值和最低值可相差5倍，以致一次测定血浆胰岛素可不出现增高；另外，肥胖者、肢端肥大症、库欣综合征、妊娠后期、口服避孕药者也可出现高胰岛素血症。因此，单纯根据血浆胰岛素测定不能诊断胰岛细胞增生和胰岛素瘤。
3.在儿童病例，亮氨酸试验不能鉴别胰岛细胞增生与胰岛素瘤。误服磺脲类药物的正常人也可以出现亮氨酸试验阳性。亮氨酸试验阴性亦不能排除胰岛素瘤的存在。
4.D860试验需注意下列几点：栙患者空腹血糖<2.7mmol/L，不应该进行此试验；栚试验中一旦意识丧失或有低血糖的症状发作立即停止试验，并给予葡萄糖口服或静脉注射；栛静脉注射D860试验危险性较大，注射D860以后接上生理盐水保持输液通畅，一旦低血糖发作时能及时注入葡萄糖或胰高血糖素。
5.各项影像学检查均无异常时，应考虑胰岛细胞增生的可能。但由于多数肿瘤体积较小，故B超CT阴性者不能排除胰岛细胞瘤。
治疗要点(一）治疗原则胰岛细胞增生和胰岛素瘤以手术治疗为主，内科治疗为辅。
(二）具体治疗方法为了减轻症状，多进些糖类，增加就餐次数和数量，在预期易发作时间前口服或静脉注射葡萄糖。临床治疗胰岛细胞增生和胰岛素瘤的方法：手术治疗和药物治疗。
1.手术治疗一旦作出功能性的诊断，应尽早手术摘除肿瘤。延迟手术有可能由于长期低血糖而致中枢性神经系统永久性损害，或因患者过多进食而致肥胖，导致日后手术难度增加。
(1）相对适应证：凡发作频繁，症状较重符合上述诊断条件的，而无胰腺外引起自发性低血糖的原因的患者应行手术治疗。
(2）禁忌证：非功能性良性增生，对手术不能耐受者，或恶性肿瘤伴广泛转移者不宜手术治疗。
(3）手术方法：有肿瘤摘除、胰体尾或胰尾切除、肿瘤部位胰腺局部切除、胰十二指肠切除术等。单发或散在的、小而表浅的肿瘤均宜采用肿瘤摘除术。对胰体尾部较大而深在的肿瘤、或多发肿瘤、或胰岛增生病例可行胰体尾或胰尾切除术，但应尽可能保留脾脏。内镜超声定位加内镜下切除胰岛素瘤已开始应用于临床，其疗效可靠，无明显并发症，这可能是以后胰岛素瘤手术治疗的发展方向。
(4）术后并发症：常见的术后并发症有急性胰腺炎、胰瘘、术后高血糖和胰腺囊肿。
术后发生急性胰腺炎主要原因为手术创伤，尤其是损伤了较大的胰管或血管引起胰腺炎。胰瘘是胰岛素瘤切除术后常见的并发症，发生率约为14.5%，原因主要为切开胰腺组织较多或损伤胰管。术后高血糖是因为手术切除了胰岛素瘤，而原来受抑制的胰岛细胞功能尚未恢复，致使胰岛素不足而引起。
