1851年秋，太平军占广西永安州（今蒙山县）。12月在永安城分封诸王。太平天囯在南王冯云山的构想基础上建立了初期的官制、礼制、军制，推行自创的历法——“太平天历”。852年（咸丰二年）4月5日，太平军自永安突围，北上围攻省城桂林，不克，继续北上，在全州蓑衣渡遭遇清军江忠源部拦截，冯云山被清军炮火击中，后伤重死亡。5月19日离开广西进入湖南省，克道州、郴州。8月，西王萧朝贵闻长沙兵力空虚，率偏师进攻长沙，9月12日在攻城时战死。洪秀全、杨秀清闻讯后急率主力来到长沙城下，但此时清政府已重兵云集，太平军攻长沙近三个月仍未能成功，撤围北上攻克岳州。
1853年1月12日，太平军攻克武昌，湖北巡抚常大淳举家自尽。太平军人数增至五十万（裹挟难民），1853年3月19日攻克江宁（今南京），两江总督陆建瀛阵亡。1853年3月29日，洪秀全在杨秀清和文武百官、黎民百姓的跪迎欢呼声中，进入金陵城，暂住藩习衙署，不久修缮两江总督衙门，改作天王府，并宣布定都金陵，改名天京，正式建立了与清王朝相对峙的太平天国农民政权。
1853年4月27日，英国战舰到达江宁，英国公使兼香港总督文咸爵士与北王韦昌辉及翼王石达开会面，密迪乐为翻译。英国对太平天国表达了对太平天国及清朝中立的态度。年底，法国驻华公使布尔布隆访问天京。
定都天京后，洪秀全虽然贵为万岁，但只是皇上帝次子，而杨秀清却是皇上帝的代言人，在神权上杨秀清的地位反高于洪秀全。因此，杨秀清常以“天父下凡”的名义斥责洪秀全，因为天平天国的政权是建立在“上帝”这一神权基础上的，洪秀全虽知这是骗局，但也无可奈何，只能假戏真作。
定都天京之后，洪秀全闭在深宫，耽于享乐，荒于政事，在南京城里坐拥姬妾，沉湎温柔乡中。
洪秀全曾郑重其事地颁布诏令，不许人称他为皇帝，因为“天下皇帝独一，天父上主皇上帝是也”，只有上帝才是皇帝，他只能是天王。因此太平天国也没有皇后，洪秀全的正妻赖莲英，根据太平天国官书的记载，封号是“又正月宫”，她儿子洪天贵福则称她“第二个母后”。
太平天国排列职衔，喜欢用正、又正、副、又副分别主次，洪秀全自比太阳，将妻妾称为月亮，“又正月宫”自然是妻妾中的第二把手。
而妻妾中的第一把手竟然是所谓“天妻”！戊申年(1848)十一月下旬，萧朝贵假托天兄耶稣下凡，采用“降僮”的迷信手段，让“天妻”附体，和洪秀全聊天。在这段颇有戏剧色彩的“空对空”描写中，“天妻”告诉洪秀全，天上的儿子已满12岁，而她本人曾“下凡”救助过洪秀全；甚至，这位“天妻”还动了感情，埋怨洪秀全“还不回朝”。天妻被称为“正月宫”。这实际上是为了神化洪秀全、震慑拜上帝会众而导演的一出戏。这位看不见摸不着的“天妻”，成了洪秀全自我神圣的重要道具之一。
太平天国天历辛酉十一年(1861)五月十六日，据说赖氏梦中见到了上帝，后者让她转告洪秀全“宽心胸”、“天下太平慢慢来”。在太平天国这样一个神权国家里，能公开表示可以直接“跟上帝面对面”的通天人物可谓凤毛麟角，女性有记载的只有洪宣娇、洪秀全的母亲李氏和赖莲英三位，可见其地位之高。
洪秀全在组织金田起义的时候，就已经搞了15个女人在身边享用。起义后，部队到了一百多公里之外的永安州，被清军包围了，一直包围了四个多月；而洪秀全在永安州又搞了36个女人。起义队伍到了武汉时候，洪秀全大肆进行选秀，直到他自杀的时候，洪秀全的天王府里有爱娘、嬉娘、妙女、姣女等16个名位共208人，24个王妃名下又有姹女、元女等7个名位共960人，光妃嫔就有1168人。加上宫中服役的女官，总计有2300多名妇女在天王府陪侍天王一个男人。洪秀全正式的妻妾共88人。
洪秀全给自己9岁的儿子洪天贵赏赐了四个女人做妻妾。洪秀全还仿照过去的皇帝的做法，弄来80个男童，准备搞成太监，但阉割是高难度的技术活，结果阉了80个，死掉77个，剩下的3个也都成了废人，只好作罢。
洪秀全是个非常注重自我隐私保护的人。1852年底，太平军还在进军南京的路上，当时还在船上安家的洪秀全就匆匆颁发《严别男女整肃后宫诏》，宣布“后宫姓名、位次永不准臣称及谈及”、“后宫面永不准臣下见”、“后宫声永不准臣下传”；进城后又画地为牢，“外言永不准入，内言永不准出”，所有后妃外人“总称娘娘”。
洪秀全的后妃中，最尊贵的当然是并不存在的“正月宫”和实际上的正妻“又正月宫”赖氏，再往下是被他称为“宫中最贵”的“两十宫”，“两十宫”之下应该是“副月宫”和“又副月宫”。在“月宫”之下有“统教”、“提教”、“通御”、“正看”、“副看”，她们既是妻妾，又是洪秀全的秘书、助理、钟点工，每天分班轮值，管理洪秀全的工作、生活琐事。
庚申辛酉年间，洪秀全宫中的女子约有千人，大部分都是江浙佳丽。
洪秀全不理政事，又沉溺于女色，从金田起义一直到天京陷落，到服毒自杀，共计12年间，只发过四道诏，平常什么事情都不干，事情都交给东王杨秀清去管，致使东王坐大。功高震主的杨秀清大权在握，横行霸道，不可一世，屡为无谓小事斥责、羞辱洪秀全，借以树立自己的权威。
1853年12月杨秀清曾以洪秀全虐待宫内女官为由，赶到天王府当众怒斥洪秀全：“尔有过错，尔知么？”洪秀全立即下跪回答：“小子知错，求天父开恩赦免。“杨继续怒喝：“既然知道错，那就要杖责四十”。众人一再替洪求情，杨仍下令杖责，直到洪秀全俯伏在地表示愿意受杖才算罢了。
有一天深夜，杨秀清并无要事却突然造访天王府，因朝门有好几道，又都已经关闭了，洪秀全出来迎候稍微迟了些，杨秀清就以天父之名要怒杖洪秀全，洪只得跪求：“求天父恩赦小子迟延之罪！”对天王尚且如此，杨秀清对其他诸王大小官员更是任意打杀。久而久之，形成许多重大战略和政策都由杨秀清决定、一些典章制度也由他改定、大权由杨总揽的局面。
1856年8月，天京外围敌人威胁解除不久，实权在握的东王杨秀清又假托天父下凡，将天王洪秀全召到东王府，逼洪秀全封他为“万岁”，洪只得答应：“东王打江山，亦当万岁。”杨又逼问：“东世子岂止是千岁？”洪又回答说：“东王既然是万岁，世子自然也是万岁，而且世代万岁”。
面对杨的步步紧逼，洪秀全急忙密诏正在江西作战的北王韦昌辉、在丹阳作战的顶天侯秦日纲立即率部回京诛杀杨秀清。九月一日深夜，韦昌辉率精兵三千赶回天京包围东王府，冲入卧室，将熟睡中的杨秀清杀死。而后血洗东王府，将府中其他官员、卫兵、杨的亲属、仆役等无论男女老幼，全部杀尽。杀戒一开便难封刀，韦、秦之部又滥杀无辜，仅九月四日就屠杀已放下武器的杨秀清余部五千人，一个多月下来共杀两万余人，甚至婴幼儿童也未能幸免，天京城内一片恐怖。
正在湖北战场的冀王石达开听说天京内讧急忙赶回，想要制止韦、秦滥杀。但此时韦昌辉已杀红了眼，不但不听规劝，反而要杀石达开。石达开闻讯慌忙逃出天京，结果，韦昌辉将石达开留在天京的家属满门抄斩。逃出天京后，石达开在安徽举兵靖难，上书天王，请杀北王以平民愤。天王见全体军民都支持石达开，遂下诏诛韦。石达开从湖北调回所部四万精兵攻入天京，斩杀韦昌辉、秦日纲。
石达开奉诏回京，被军民尊为“义王”，合朝同举“提理政务”，洪秀全碍于众议，被迫诏准。他不计私怨，追究屠杀责任时只惩首恶，不咎部属，北王亲族也得到保护和重用，人心迅速安定下来。尽管武昌在石达开回京后不久即因粮尽援绝而陷落，但在石达开的部署下，太平军稳守要隘，伺机反攻，陈玉成、李秀成、杨辅清、石镇吉等后起之秀开始走上一线，独当一面，内讧造成的被动局面逐渐得到扭转。
1857年春天，李秀成与陈玉成击败清军秦定三部，北上六安、霍丘，与捻军会合，兵锋直指湖北。
经过天京事变，石达开成为众望所归、辅佐朝政的理想人物，太平天国合朝推荐石达开主持朝政，但洪秀全却忌惮石达开的声望才能，不肯授予他“军师”的地位，只封他为“圣神电通军主将义王”，经过这场惊心动魄的事变之后，洪秀全对人更加猜忌，只重用洪氏兄弟，处处防备、排挤、打击、限制石达开。局势稍见好转后，又对他产生谋害之意。为免再次爆发内讧，石达开被迫率数千人逃出天京，前往安庆。
天京事变使三王被杀，翼王远走，是太平天国的转折点。
