美国一家医药公司将α1多肽人工合成，制备成药物应用于临床（商品名称叫作日达仙），治疗慢性乙肝以及重症肝炎、严重感染等，取得了较好的疗效，是目前为止作用最强的药用胸腺肽。但我国目前广泛应用的仍然是混合有多种成分的胸腺肽，据测定，其α1多肽的含量仅占1%左右，其余的成分有什么作用，均不得而知。所以混合型的胸腺肽治疗乙肝的效果较差，加大剂量后疗效略有提高，但仍不理想，所以目前胸腺肽不是治疗慢性乙肝的理想药物。将来如果能够将胸腺肽的各个组分一一搞清楚，也许可以从中找出一些对乙肝病毒作用强的成分来。
13.何为拉米夫定？
拉米夫定是近年新上市的一种抗乙肝病毒新药，其英文名称为Lamivudine，化学名为2′3′－双脱氧－3′－硫代胞嘧啶（2′－3′deoxy－3′－thiocytidine），又称3－TC。在中国上市后的商品名为贺普丁。
拉米夫定的化学本质是核苷类似物，而核苷酸则是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料（DNA和RNA实际上就是许多核苷酸手拉手排成一长串构成的）。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以参入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。拉米夫定模拟的是胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同。它只能作用于病毒，而对人体没有作用。
拉米夫定最早被开发用于治疗艾滋病。艾滋病主要经过血源传播，好发于同性恋患者、静脉吸毒者，而该途径同乙肝病毒、丙肝病毒的传播途径有相同之处，因此艾滋病常常同乙肝、丙肝合并发生。在用拉米夫定治疗艾滋病时人们发现其合并发生的乙肝病毒感染也受到了强烈抑制，而且乙肝病毒和艾滋病病毒同属转录病毒，于是联想到该药或许可用于治疗慢性乙肝。经在多个国家大范围应用于治疗慢性乙肝，证实对乙肝病毒确实有很强的抑制作用，而且副作用很少见。我国的台湾省、香港及大陆地区都治疗了很多乙肝病人，疗程最长者已接近3年，获得了比较满意的疗效。
14.拉米夫定的主要作用是什么？
拉米夫定的主要作用是特异性地抑制乙肝病毒和艾滋病病毒，其作用机制是选择性地抑制乙肝病毒的DNA聚合酶。乙肝病毒的DNA聚合酶（DNAP）兼有逆转录酶的活性，只有在该酶的作用下，HBV才能够进行逆转录和复制。当DNAP被抑制后，乙肝病毒的复制就被终止。拉米夫定的作用比较单纯，即只对病毒起作用，而与人体的免疫系统不发生明显作用。但当乙肝病毒被抑制后，还可以带来两种间接作用：①肝功能恢复，肝细胞修复；
②肝纤维化减轻。对于肝损害较重，肝纤维化较重的病人，其病毒含量往往较高，免疫反应强烈。当拉米夫定将病毒抑制到最低水平时，有可能导致免疫反应减轻，肝损害随之减轻，最后肝纤维化减轻。
拉米夫定对乙肝病毒的抑制作用是目前已知最强的，比早期的一些核苷类似物如无环鸟苷、阿糖腺苷单磷酸盐要强得多，也比更昔洛韦（ganciclovir）要强。在应用拉米夫定数日内即可见到HBVDNA呈陡峭的直线下降，1～2周内多数降到测不出的水平。如果不停药，则乙肝病毒就处于长期被抑制状态。其疗效直接、迅速、可靠。
15.拉米夫定的主要缺点是什么？
拉米夫定的缺点主要有：
（1）不能将乙肝病毒从体内彻底清除，而只能减少其数量，因此不是根治乙肝的药物。
（2）对乙肝病毒的抑制作用常常是暂时性的，停药后多数复发，而且是在停药后的短期内复发，HBVDNA恢复到治疗前的水平。该缺点导致拉米夫定必然成为一种长期的治疗，目前已有治疗超过3年的报道。有人甚至猜想，拉米夫定可能需要终生服用。
（3）对病毒蛋白的合成抑制作用很弱，主要表现在对HBsAg几乎无作用，对HBeAg作用很弱，服用拉米夫定1年时HBeAg的阴转率仅13%～16%，而对HBVDNA的抑制率可达70%～100%。2年时HBeAg的抑制率为25%左右，3年时可达30%～40%。
（4）容易产生耐药性，其主要机制是病毒的DNA聚合酶发生了基因突变，即YMDD变异，失去了拉米夫定的结合位点。治疗1年时的基因突变率为14%～32%，治疗2年时的基因突变率为42%～60%。
16.拉米夫定治疗过程中发生YMDD变异后还会有效吗？
在拉米夫定治疗过程中，病毒为了躲避拉米夫定对其聚合酶的抑制，就在拉米夫定的结合位点发生了基因变异，称为YMDD变异。YMDD是乙肝病毒DNA聚合酶上的一段氨基酸序列，4个字母分别代表酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸，该部位是拉米夫定的结合位点。当该位点发生突变后，可变为YVDD，即蛋氨酸被缬氨酸所取代；也可以变为YIDD，即蛋氨酸被异亮氨酸所取代。为了区别，我们将未发生基因突变的病毒株称为野毒株，而将发生了基因突变的病毒称为变异株。实验证明，发生了基因突变的病毒如YVDD或YIDD变异株，丧失了拉米夫定的结合位点，所以又恢复了聚合酶的功能，继续进行病毒的复制，导致拉米夫定失效或耐药。但是，进一步的研究还表明，病毒发生了YM－DD变异后，虽然还能复制，但其复制能力较野毒株明显下降，这可能是由于病毒发生基因变异后，与核苷酸底物的亲和力也随之下降而造成的。所以在临床上可以发现，在发生病毒变异后，常常表现为病毒低水平复制。如果这时停用拉米夫定，经过一定的时间（12～16周以上），变异株又会重新变为野毒株，病毒复制水平也随之提高。所以在发生YMDD变异后，可以不必停药。保持病毒的低水平复制，要比恢复野毒株的高水平复制好得多。
17.拉米夫定的临床疗效如何？
近年来，拉米夫定已在全世界多个国家广泛应用，文献报道的总病例数已超过10000例。多数文献显示了良好的临床结果。主要表现在以下几个方面：
（1）HBVNDA转阴率高达70%～100%（斑点杂交法）。定量PCR方法检测HBVDNA也可见其迅速下降至极低水平或转阴。
（2）ALT（谷丙转氨酶）恢复正常；拉米夫定使ALT复常的作用较为缓慢，平均复常时间约24周，1年时ALT的复常率约为40%～72%。
（3）肝组织学改善；Knodell坏死炎症评分的改善率在49%～75%，平均67%。肝纤维化的改善（减轻）可达50%左右。
（4）HBeAg阴转；该作用发生较为缓慢，1年的阴转率有13%～16%，2年的阴转率约25%，3年的阴转率约30%～40%。
从以上作用看，拉米夫定对于乙肝的治疗效果还是比较满意的。
18.怎样合理使用拉米夫定治疗乙肝？
拉米夫定，商品名贺普丁，新一代核苷类抗病毒药物，目前已普遍用于治疗乙肝，和其他进口西药一样，该药也有一定的试用范围和注意事项，万不可一哄而上，患者个个使用，对于其实际疗效还需要拭目以待。以下简要介绍如何正确使用拉米夫定治疗乙肝：
（1）哪些人可以使用？第一类是完全可以使用者，条件如下：
慢性乙肝，性别不限，年龄16岁以上，乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性，乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）阳性，谷丙转氨酶（ALT）高于正常，胆红素低于50毫摩尔/升。第二类需谨慎使用，研究观察的对象条件是：慢性乙肝，年龄在12～16岁的患者，转氨酶升高，e抗原或乙肝病毒脱氧核糖核酸阳性者：代偿期肝硬化并见e抗原或乙肝病毒脱氧核糖核酸阳性者：无症状乙肝病毒携带者，e抗原或乙肝病毒脱氧核糖核酸阳性者，偶尔有过肝功异常者。
（2）哪些人不适合使用？①自身免疫性肝炎。②遗传性肝病：
如肝豆状核变性、血化病等。③骨髓抑制：血红蛋白小于100克/升、白细胞小于4×109/升，血小板小于80×106/升。④有明显心、脑、精神病和不稳定性糖尿病。⑤妊娠妇女。
（3）注意哪些事项？①合并丙肝、丁肝感染者疗效不佳；②长期酗酒者，使用前及使用过程中，不许喝酒；③急性肝炎不用该药；
④哺乳期妇女不用；⑤肾功能减退者慎用。
（4）剂量与疗程：100毫克，每天1次，口服，至少使用1年为1疗程，但特殊情况要区别对待。
（5）疗效判断：①显效：乙肝病毒脱氧核糖核酸阴转，转氨酶正常，e抗原转阴或转为e抗体。②有效：乙肝病毒脱氧核糖核酸阴转，转氨酶正常，e抗原仍阳性。③无效：未达到上述标志者。
（6）停药标准：①达到显效者，继续用药3～6个月，仍为显效者。②治疗1年无效者。③治疗期间发生严重不良反应者。④治疗期间合并妊娠者。⑤出现病毒变异和耐药性，伴有临床恶化者。
（7）联合用药：该药可联合使用其他抗病毒或免疫调节药物，如干扰素、单磷酸阿糖腺苷、胸腺肽等，也可联合中药治疗。
（8）怎样定期复查？一般每月检查1次肝功全项，乙肝病毒指标可每2～3个月检查1次。另外，血、尿常规应每月检查1次，检查的目的是动态观察肝功能及病毒指标的变化，随时调整治疗。
（9）疗效如何？该药对乙肝病毒脱氧核糖核酸的转阴率极高（资料报道可达90%以上），但对存在有病毒变异情况的转阴效果则较差；对e抗原的转阴率远远不如对乙肝病毒脱氧核糖核酸的转阴率高（资料报道30%左右）。取得阴转后，迅速停药会造成“反跳”，故主张长期使用。
（10）费用如何？该药100毫克1片，1片17元左右，1天1片，连用1年，费用约为6000元左右。
19.如何判断拉米夫定治疗乙肝的疗效？
使用拉米夫定的正规疗程为1年以上，使用到1年时，患者应该前往正规的大医院（具备有检测乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）定量水平及乙肝病毒5项指标定量检测条件），进行肝功生化系列和乙肝病毒学及血清免疫学指标化验检测。一般将疗效分为完全应答、部分应答和无应答3种。
1.肝功生化学应答
①完全应答：谷丙转氨酶复常。
②部分应答：谷丙转氨酶数值下降。
③无应答：谷丙转氨酶数值不降或升高（以上评价标准应排除降酶药的作用和其他引起ALT升高的原因）。
2.病毒学应答
①完全应答：按乙肝病毒脱氧核糖核酸各检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为乙肝病毒脱氧核糖核酸小于105拷贝/毫升为完全应答。
②部分应答：未达完全应答标准但定量下降2个对数级。
③无应答：乙肝病毒脱氧核糖核酸治疗后指数没有变化或升高。
3.血清学应答
①完全应答：乙肝病毒e抗原消失，e抗体出现（应排除前C区变异的患者）
②部分应答：乙肝病毒e抗原阴转但未出现e抗体。
③无应答：未达上述标准。
以上为生化指标、病毒学及血清学指标各分项结果疗效判定，将以上分项结果进一步综合，得出综合疗效评定标准，包括：
①完全应答：疗效结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答者为完全应答。
②部分应答：指标介于完全应答和无应答之间者为部分应答。
③无应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学应答指标均为无应答者为无应答。
乙肝病毒e抗原阴性（伴活跃HBVDNA复制）的慢性乙肝（异型乙肝）患者不进行血清学疗效评价，但应进行生化学、病毒学指标的疗效评价。
20.拉米夫定要用多长时间？
使用拉米夫定疗程至少1年，1年后，如果有效，必须坚持使用；无效者，可以停药，或改为其他抗病毒药物。
（1）治疗前HBeAg（乙肝病毒e抗原）阳性（大三阳）的患者，治疗1年后综合疗效达到完全应答者建议继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT（谷丙转氨酶）、HBVDNA（乙肝病毒脱氧核糖核酸）、乙肝病毒5项指标（“两对半”）；仍完全应答可停药观察。
（2）治疗前乙肝病毒e抗原阳性者治疗1年后达到部分应答者，建议继续用药直到完全应答后，再继续用药6个月，期间每3个月1次复查谷丙转氨酶、乙肝病毒脱氧核糖核酸、乙肝病毒5项指标；仍持续完全应答可停药观察。
（3）治疗前乙肝病毒e抗原阳性者治疗1年时仍无应答时可停药观察，或改用其他有效的抗病毒治疗。
（4）治疗前乙肝病毒e抗原阴性（伴活跃乙肝病毒脱氧核糖核酸复制）的慢性乙肝患者，医学上把这些乙肝病例称为异型乙肝，有治疗应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效治疗方案。
21.使用拉米夫定出现病毒变异该怎么办？
拉米夫定治疗慢性乙肝已经在全国范围内广泛应用，目前遇到的突出问题是“先喜后忧”，所谓“先喜”是指使用该药几个月后，病毒受到迅速抑制，出现乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）指标阴转，肝功复常，有的患者甚至出现“大三阳”转为“小三阳”。
