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第5章 高脂血症的诊断及药物治疗(2)

(二)贝特类

贝特类药物亦称苯氧芳酸类药物,主要适用于TG升高为主的患者。本类药物能够增强脂蛋白酶的作用,使血中富含胆固醇(TG)的乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)加速降解,降低血中TG水平,提高HDL-C水平。常用剂量可使TG降低40%~50%,HDL-C升高20%。对轻中度升高的LDL-C也有所下降。国内常用的贝特类药有微粒化非诺贝特(力平脂,0.2g,每日1次),苯扎贝特(必降脂,0.2g,每日3次),吉非罗齐(诺衡,0.3~0.6g,每日2次)。

此类药物的常见不良反应为消化不良、胆石症等,绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。吉非罗齐虽有明显的调脂疗效,但安全性不如其他贝特类药物。由于贝特类单用或与他汀类合用时也可发生肌病,应用贝特类药物时也须监测肝酶与肌酶,以确保安全。

(三)烟酸

烟酸属B族维生素,当用量超过作为维生素作用的剂量时,可有明显的降脂作用。烟酸的降脂作用机制尚不十分明确,可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。

烟酸有速释剂和缓释剂2种剂型。速释剂不良反应明显,一般难以耐受,现多已不用。缓释型烟酸片不良反应明显减轻,较易耐受。轻中度糖尿病患者坚持服用,也未见明显副作用。烟酸缓释片常用量为1~2g,每日1次。一般临床上建议,开始用量为0.375~0.5g,睡前服用;4周后增量至每日1g,逐渐增至最大剂量每日2g。烟酸可使TC降低5%~20%,LDL-C降低5%~25%,TG降低20%~50%,HDL-C升高15%~35%。适用于高三酰甘油血症,低高密度脂蛋白胆固醇血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。

烟酸常见的不良反应有颜面潮红、高血糖、高尿酸(或痛风)、上消化道不适等。这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风;溃疡病、肝损伤和高尿酸血症患者亦不建议应用该类药物。

(四)胆固醇吸收抑制药

胆固醇吸收抑制药依折麦布,口服后被迅速吸收,且广泛结合成依折麦布-葡萄糖苷酸,作用于小肠细胞的刷状缘,有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放,促进肝脏LDL受体的合成,又加速了LDL的代谢。

常用剂量为每日10mg,使LDL-C降低约18%,与他汀类药物合用对LDL-C、HDL-C和TG的作用进一步增强。该药的不良反应为头痛和恶心,不宜与考来烯胺合用,必须合用时须在服用考来烯胺前2小时或后4小时服此药。

(五)胆酸螯合剂

胆酸螯合剂主要为碱性阴离子交换树脂,在肠道内能与胆酸(在肝脏由胆固醇合成)呈不可逆结合,因而阻止胆酸及其代谢产物被重吸收,促进胆酸随粪便排出体外,加速血液中LDL-C清除,结果使血清LDL-C水平降低。胆酸螯合剂可使TC降低15%~20%,LDL-C降低15%~30%,HDL-C升高3%~5%,对TG无降低作用甚或稍有升高。

常用的胆酸螯合剂有考来烯胺(每日4~16g,分3次服用)、考来替泊(每日5~20g,分3次服用)。胆酸螯合剂常见不良反应有胃肠道不适、便秘,影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌证为TG>4.52mmol/L(400mg/dl);当TG>2.26mmol/L(200mg/dl)时也不建议应用该类药物。

(六)其他调脂药

1.普罗布考此药通过渗入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢,而产生调脂作用。可使血浆TC降低20%~25%,LDL-C降低5%~15%,而HDL-C也明显降低(可达25%)。主要适应于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。普罗布考尚有抗氧化作用。常用剂量为0.5g,每日2次。常见的不良反应包括恶心、腹泻、消化不良等。

2.-3脂肪酸为长链多不饱和脂肪酸,主要包括二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳己烯酸(DHA),两者为海鱼油的主要成分,制剂为其乙酯,高纯度的制剂用于临床。-3脂肪酸制剂降低TG和轻度升高HDL-C,对TC和LDL-C无影响。当用量为每日2~4g 时,可使TG下降25%~30%。主要用于高三酰甘油血症;可以与贝特类药物合用治疗严重高三酰甘油血症,也可与他汀类药物合用治疗混合型高脂血症。-3脂肪酸还有降低血压、抑制抗血小板聚集和炎症的作用,改善血管反应性。与他汀类药物或其他降脂药合用时,无不良的药物相互作用。-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的二十碳五烯酸(EPA)加上二十二碳六烯酸(DHA)的含量应大于85%,否则达不到临床调脂效果。-3脂肪酸制剂的常用剂量为0.5~1g,每日3次。近来还发现-3脂肪酸有预防心律失常和猝死的作用。

该类制剂的不良反应不常见,有2%~3%服药后出现消化道症状,如恶心、消化不良、腹胀、便秘。

三、降脂药物的选择

调脂治疗应在非药物治疗基础上,根据血脂异常类型及程度、患者疾病种类、危险因子、药物的作用机制与副作用以及调脂治疗的目标来选择用药。

1.高胆固醇血症首选他汀类药物。常用剂量为瑞舒伐他汀5~10mg/d,阿托伐他汀10~80mg/d,辛伐他汀5~40mg/d,普伐他汀5~40mg/d,洛伐他汀10~80mg/d,氟伐他汀20~80mg/d,血脂康0.3~0.6g/d。

2.混合型高脂血症

(1)TG升高但<3.4~4.5mmol/L(300~400mg/dl),而TC或LDL-C很高,则首选他汀类。他汀类既有强力降低TC、LDL-C作用,也有轻度降低TG作用。对于心血管病的高危或极高危患者伴显著的LDL-C水平,单纯增加他汀类剂量仍可能难以达标,可联合标准剂量他汀类与依折麦布、胆酸螯合剂或烟酸,进一步改善LDL-C的达标率。

(2)TG显著升高,>5.65mmol/L(500mg/dl),TC或LDL-C轻中度增高,有诱发急性胰腺炎的危险,则应首选贝特类,降低TG,升高HDL-C。严重高TG患者若伴有冠心病通常需要联合他汀类和贝特类,或他汀类与烟酸类。

(3)TC或LDL-C、TG均升高:他汀类或者贝特类都可以。3.高三酰甘油血症首先强调非药物治疗,包括控制饮食、减轻体重,减少饮酒尤其应戒烈性酒等。如不能降低TG至4.07mmol/L(360mg/dl)以下,宜选贝特类。如已确诊冠心病或其他心血管病或糖尿病患者,宜用贝特类,目标是将TG降至1.7mmol/L(150mg/dl)以下。

4.低高密度脂蛋白症他汀类、贝特类、烟酸或胆酸螯合剂类都具有升高HDL-C作用。药物升高HDL-C最明显的为烟酸,可高达20%~30%,贝特类升高为20%,他汀类一般在10%左右。所以可根据患者血脂异常类型、患者危险程度来选择调脂药物。

四、调脂药物的联合应用

为了强化降脂效果并降低不良反应的发生率,不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。因为他汀类药物作用肯定、不良反应小,故临床上联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。特别是对于高危和极高危患者,同时降低不良反应的发生率,用他汀类药物联合其他调脂药,可降低总病死率以及有调脂外的多效性作用,联合调脂方案多由他汀类与另一种调脂药组成。但用药的具体方法应在医生指导下进行。

(1)他汀类药物与依折麦布:依折麦布与低剂量他汀类联合治疗使降脂疗效大大提高,达到高剂量他汀类药物的效果,但无大剂量他汀类药物发生不良反应的风险。因此,在大剂量使用他汀类药物仍不能达标时,加用依折麦布不失为当前的最佳选择。10mg/d 他汀类药物与依折麦布联合应用,降低LDL-C的作用与80mg/d 他汀类药物相当。降脂达标率由单用他汀类药的19%提高到合用的72%,但不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解的发生,是提高LDL-C达标率的有效方法。

(2)他汀类与贝特类药物:此种联合治疗适用于混合型高脂血症患者,适合治疗有致动脉粥样硬化危险的血脂异常,尤其是糖尿病和代谢综合征伴有的血脂异常。合用时发生不良反应的机会增多,因此应高度重视安全性,开始合用时宜用小剂量,采取早晨服用贝特类药物,晚上服用他汀类药物,并密切监测ALT、AST和CK。

(3)他汀类与烟酸类药物:在常规他汀类药物治疗的基础上,加用小剂量烟酸是一种合理的联合治疗方法,联合治疗可显著升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),而不发生严重的不良反应。缓释型烟酸与洛伐他汀复方制剂的临床观察证实其疗效确切、安全,更利于血脂全面达标。但由于烟酸增加他汀类药物的生物利用度,可能有增加肌病的危险,同样需要监测。

(4)他汀类与ω-3脂肪酸:可用于治疗混合型高脂血症。服用较大剂量的ω-3脂肪酸增加出血危险和热卡摄入,不利于长期应用。

(5)他汀类药物与胆酸螯合剂:两药合用有协同降低血清LDL-C水平的作用。他汀类药物与胆酸螯合剂合用并不增加其各自的不良反应,且可因减少用药剂量而降低发生不良反应的风险。由于胆酸螯合剂具体服用时的一些不便,此种联合方案仅用于其他治疗无效或不能耐受者。

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