病例18成人斯蒂尔病并发药物性肝病
一、病史摘要
患者，女，30岁。××年8月25日因“发风团、皮痒3d”到A医院皮肤科就诊。初步诊断“荨麻疹”，予抗过敏治疗，病情未好转。此后连续5d患者每天至该院复诊。第6d患者因“多关节痛、咽痛5d”至该院就诊，9月1日以“关节痛查因：类风湿性关节炎？”收住内分泌科。
患者入院主诉“全身皮疹1周，关节痛伴发热4d”。查体：体温37.8℃，血压104／66mmHg，神志清，浅表淋巴结未及，全身皮肤散在斑丘疹，略高出皮面，无水疱无脱屑，心肺听诊未及异常，腹平软，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿。初步诊断：关节痛原因待查：过敏性紫癜？感染性疾病？
实验室检查：WBC17.6×109／L，中性粒细胞91%，血沉56mm／h。肥达氏反应阴性，NAP积分正常。抗核抗体系列均阴性，CRP16.90mg／dl，免疫球蛋白7.9IU／ml，TP56.2g／L，ALB30.3g／L，肝酶及胆红素正常。
入院后予戴芬片（双氯芬酸，开始为75mg，bid，后改用剂量150mg，bid）扑尔敏片、潘托拉唑针、地塞米松针、环丙沙星针等治疗，皮疹消退，关节肿胀缓解，第6d停用激素。第8d再次全身起皮疹伴发热，考虑“戴芬”引起药疹，停用戴芬及抗生素，并予扑尔敏等抗过敏治疗，未好转。第12d予地塞米松等治疗后皮疹开始消退。第14d患者躯干、四肢仍有多发红斑、瘙痒，转皮肤科进一步治疗。转入诊断：荨麻疹、药疹，予继续抗过敏治疗。经治疗后，患者于第17d出院。出院情况：全身有散在皮疹，色较前淡，伴痒感，神清，心肺及腹部无殊，全身仍有散在斑丘疹，无水疱。出院医嘱：①注意饮食，避免过敏性药物、食物，避免接触过敏性物质；②门诊随访；③带强的松片、雷尼替丁胶囊、克敏能片口服。
出院后10d（9月27日）下午，患者因“呕血3h，伴神志模糊”至A医院急诊。头颅CT平扫未见异常。肝功能检查：ALT3648U／L，AST3694U／L，TBIL190μmol／L，DBIL127μmol／L。乙肝标志物阴性。予收治入院，入院诊断：重型肝炎，上消化道出血，弥漫性血管内凝血，颅内出血？肝性脑病？经抢救无效，患者于次日15时死亡。死亡诊断：重型肝炎，上消化出血，弥漫性血管内凝血。
尸体检查病理诊断：肝脏大块坏死（符合重型肝炎），皮肤黄疸，胃肠道出血，间质性心肌炎，两肺淤血、水肿，左肺局部支气管性肺炎。
二、医患双方争议意见
患方认为：A医院超剂量应用肝脏损害药物，未作肝功能定期检查；患者反复高热，医方在未查明病因的情况下，就动员患者出院；在患者出现双眼发黄等病理现象时，没有引起重视，致病情进一步恶化，最终导致患者死亡；医方存在误诊误治情况，应该负医疗事故责任。
医院认为：A医院在患者第一次住院诊治过程中用药合理规范，未违反诊疗常规，第二次住院过程抢救及时，措施得当，不存在过错行为，医方诊疗行为与患者的死亡无因果关系，没有责任。
三、诊疗过程分析
1.关于原发疾病的初步诊断和鉴别诊断
患者有“发热、全身皮疹、关节痛”症状，需要考虑的诊断主要包括：成人斯蒂尔病，过敏性紫癜（皮肤型／关节型），自身免疫性疾病和血液系统疾病。
成人斯蒂尔病（adultonset still"sdisease）也称变应性亚急性败血症，是一种病因未明的，以长期间歇性发热（80%）、一过性多形性皮疹（＞85%）、关节炎或关节痛（100%）、咽痛为主要表现，并伴有周围血白细胞总数及粒细胞增高和肝功能受损等系统受累的临床综合征。参照日本“成人斯蒂尔病研究委员会”诊断标准。诊断的主要条件：①发热≥39℃并持续1周以上；②关节痛持续2周以上；③典型皮疹；④血白细胞≥15×109／L。诊断的次要条件：①咽痛；②淋巴结和（或）脾肿大；③肝功能异常；④类风湿因子和抗核抗体阴性。此诊断标准需排除感染性疾病、恶性肿瘤和其他风湿病如多发性动脉瘤、风湿性血管炎等疾病。符合5项或以上（至少含2项主要条件），并排除其他诊断后，可作出诊断。
过敏性紫癜是一种常见的血管变态反应性出血性疾病。临床表现主要为皮肤紫癜、黏膜出血也可伴有皮疹、关节痛、腹痛及肾损害，因此临床分为紫癜型、腹型、关节型、肾型和混合型。过敏性紫癜的诊断主要根据：
①感染史、用药史或过敏史；②紫癜对称性分布，最常见四肢与臂部；③实验室检查白细胞不增多，但嗜酸细胞增多，束臂实验阳性。此类患者多有过紫癜或过敏史。
系统性红斑狼疮：可有发热、皮疹和关节痛，但皮疹以面部蝶形红斑为主，白细胞减少，ANA阳性。
根据上述疾病的诊断依据和鉴别诊断，本例患者需要重点考虑成人斯蒂尔病。而“过敏性紫癜”和“类风湿性关节炎”的诊断依据不充分。
2.患者药物治疗的合理和规范性问题
（1）本例患者诊断如果首先考虑成人斯蒂尔病，皮质激素治疗应为首选，如泼尼龙30～40mg／d，为减少或避免复发，应待症状完全缓解，ESR、CRP恢复正常后才开始逐渐减量。严重病例激素治疗效果不理想或依赖者，可考虑其他免疫抑制剂如MTX治疗。
（2）NSAID类药物对退热和减轻关节症状有效，可用于成人斯蒂尔病的辅助治疗。NSAID类药物可分为下列几类：①特异性COX‐1抑制剂如阿司匹林；②非特异性NSAIDs如双氯芬酸、布洛芬、舒林酸、酮洛芬；③选择性COX‐2抑制剂如美洛昔康、醋氯芬酸；④特异性COX‐2抑制剂如塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利（西乐葆）。双氯芬酸是目前临床上应用较多治疗关节炎的药物。
该患者治疗中使用过地塞米松和双氯芬酸，但药物使用过程中：①戴芬（双氯芬酸）150mg，bid，超出了该类药物说明书最大用药量范围，同时联合使用扑尔敏和环丙沙星等药物；②地塞米松间断给药，激素使用未行乙肝病毒检查；③使用过程中没有严密监测药物可能的不良反应，如肝功能检查。
3.有关重症肝炎的诊断和分析
重症肝炎按起病时间分类：急性重症肝炎指起病10～14d内；亚急性重症肝炎起病＞14d；慢性重症肝炎指起病＞2～3月。急性重症肝炎发生原因是由于肝细胞的大量破坏，导致肝功能受到严重抑制，临床表现为黄疸迅速上升（＞10mg／dl），肝性脑病表现，实验室检查发现凝血酶原活动度降低（PTA＜40%）肝功能严重损害（血谷丙转氨酶升高、白／球蛋白倒置），凝血酶原时间明显延长或胆碱酯酶明显降低。
急性重症肝炎约60%～80%病例均能发现具体病因。在美国，最常见的病因是乙肝病毒，而有10%的急性重症肝炎是由NSAID类药物引起。虽然目前内科治疗和重症监护水平大大提高，但是一旦发展到3～4期肝性脑病的重症肝炎，生存率只有10%～40%，因此提高对重症肝炎发生的认识，积极预防重症肝炎的发生才是关键。
根据患者临床表现、实验室检查和尸解报告，急性重症肝炎诊断明确。
4.药物相关性肝损伤
迄今为止，至少有800多种药物可引起不同程度的肝损害，包括抗菌药物、抗结核药、抗肿瘤药物、非甾体类抗炎药、激素等。药物性肝病占重症肝炎住院患者的10%。在欧美国家，药物是引起暴发性肝衰竭的最常见原因，占10%～20%，其病死率可达50%以上。
NSAID类药物引起肝脏损害的作用机制有两大类。一类与药物直接毒性作用有关，另一类与服药者的特异质有关。双氯芬酸诱发的肝脏损害常急性起病，临床征象同急性病毒性肝炎，出现黄疸和不同程度的疲乏、厌食、恶心和呕吐。发热、皮疹及嗜酸性粒细胞增多少见。部分患者可发展为弥漫性肝坏死、肝功能衰竭并引起死亡。在有明显临床症状的患者中，转氨酶可升高10～100倍。ALP仅轻度增高，黄疸可以较严重。
地塞米松大剂量冲击治疗也有引起肝功能衰竭的报道。环丙沙星引起肝功能损害报告屡见。
本例患者入院之初体检及肝功能检查均未见明显异常，治疗过程中迅速出现肝功能异常，药物性肝损伤高度怀疑，其最大的可疑药物考虑戴芬，不除外激素和其他药物（如环丙沙星）的可能。
四、专家点评
患者因发热、皮疹、关节肿痛入院，根据病史及化验检查基本符合成人斯蒂尔病诊断。患者死因明确，为重型肝炎严重肝功能衰竭所致，其原因除了原发病可以引起肝脏损害外，药物所致的肝功能损害可能有极大关系。虽说使用抗炎止痛药物（双氯芬酸）等药物有治疗指征。但使用双氯芬酸（戴芬）超过常规使用最大剂量，且同时使用多个可能引起肝脏受损的药物，在如此大剂量多药联合用药过程中也未考虑药物的副反应而给予监测防治，以致未能早期发现和救治。值得反思，吸取医疗教训。
参考文献
1.陈灏珠.实用内科学.第12版.北京：人民卫生出版社，2005.
2.［美］戈德曼.西氏内科学.第21版.王贤才译.世界图书出版公司，2003.
3.中华医学会风湿病学分会.成人斯蒂尔病诊治指南（草案）.中华风湿病学杂志，2004，8（1）：54－55.
4.中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议（草案）.中华消化杂志，2007，27（11）：765－767.
5.王宇明，顾长海.重症肝炎的概念和诊断.中华肝脏病杂志，2000，8：5－8.
病例19结核病并发药物性肝病
一、病史摘要
患者，男。××年6月因“咳嗽、咳痰3月余，胸闷1月余”入住A医院传染科。入院查体：体温36.8℃，神志清，全身浅表淋巴结未及，右下肺语颤消失、呼吸音低，叩诊呈浊音，心脏听诊无殊，腹平软，肝脾肋下未及，移动性浊音。入院诊断：右胸膜炎伴积液。入院X线和B超：右侧胸腔大量积液。肝功能：ALT41U／L，HBsAg阴性。6月11日予右侧胸穿后，胸水常规：WBC1620／μl，中性粒细胞5%，淋巴细胞94%，李凡他试验（＋）。诊断考虑：右侧胸膜炎伴积液，结核性。2d后起给予2EHRZ／4HR方案抗痨及激素治疗。患者于10d后出院。出院后多次在B医院门诊随访及抗痨治疗。14个月后在当地防疫站X线检查：右侧胸膜炎（黏连为主），少量积液。期间肝功能检查：谷丙转氨酶正常，HbsAg＞1：16（＋）。
此后1月，患者因“右胸不适”至B门诊部就诊。痰涂片未见抗酸杆菌。初步诊断：肺结核Ⅳ型下涂片阴性，给予迪克菲（利福喷丁）、力克肺疾（INH与PAS复合物）、Th1321（丙硫异烟胺）、益肝灵、肌苷口服液治疗。相隔1月后，A医院门诊第二次痰涂片未见抗酸杆菌。患者分别于20d内两次到B门诊部配丙硫异烟胺、力克肺疾、迪克菲等治疗。用药结束后停药4月，未曾服用抗痨药。至第2年7月初复查肝功能示：TBIL＜17.1μmol／L，DBIL＜6.8μmol／L，IDBL＜11.9μmol／L，TP77g／L，ALB44g／L，球蛋白33g／L，ALT正常，HBsAg阴性。次日，患者因胸闷、胸痛、干咳等症状加重再次到A门诊部就诊，继续配抗结核药物治疗。
8月初患者因“乏力、精神软”到某县疾控中心预防医学门诊部复诊，查体：巩膜黄染，肝区压痛，肝肋下未及。肝功能检查示：TBIL285.6μmol／L，DBIL151.5μmol／L，IBIL134.1μmol／L，TP77g／L，ALB43g／L，球蛋白34g／L，ALT264U／L，乙肝三系阴性。嘱停用抗痨药，转A医院治疗。4d后患者因“乏力、纳差、尿黄1周余”入A医院传染科治疗。
入院诊断：急性重症肝炎。肝功能检查：ALT572U／L，AST627U／L，ALB34.4g／L，TBIL431.6μmol／L，DBIL205.0μmol／L，γ‐GT89U／L，ALP115U／L。B超示：肝炎，胆囊壁水肿。AFP302.01μg／L。经护肝降酶、营养、支持治疗，患者病情趋于稳定后转C医院治疗。入院诊断：①黄疸待查，急性戊型肝炎？药物性肝炎？②右下肺感染。入院1周后肝功能示：
TBIL453.1μmol／L，DBIL273.6μmol／L，ALB32g／L，ALT177U／L，AST85U／L，球蛋白27.3%。凝血酶原时间19.5s，凝血酶原活动度49%。
AFP＞1000μg／L。乙肝三系阴性，HAV‐IgM、抗HCV、抗HDV‐IgM、抗HEV‐IgM均阴性。1月后B超示：肝硬化，脾肿大，少量腹水。经保肝、降酶、退黄对症治疗好转，于11月8日自动出院。出院诊断：①药物性肝炎（重度）；②右下肺感染。
