中英两国政府签署了中英联合声明，澳门问题的谈判，自然地提到议事日程上来了。
早在明朝，葡萄牙人已开始在澳门进行贸易和修建洋房居住。于1583年，在澳门居留的葡萄牙人在未经明朝政府同意下，自行成立澳门议事会进行葡萄牙社区的自治管理，但葡萄牙仍每年付500两白银予明政府与其后的清政府为地租。由于澳门有葡萄牙人聚居和日本倭寇的活动，明朝于1608年（万历三十六年），香山知县蔡善继以《条议制澳十则》加强对澳门的管治。1614年，朝廷采纳两广总督张鸣冈的上书，加强澳门的军事防范。1616年，葡萄牙任命卡洛告为澳门总督（简称：澳督），但并没有到任。1623年，葡萄牙任命马士加路也为澳督，并正式到澳门就职。由于最初只负责澳门防务，澳督官邸亦设于大炮台。1749年（乾隆14年），清政府颁布《澳夷善后事宜条议》以完善对在澳外国人的法律，并将其葡文石碑竖立于议事亭。1783年4月4日葡萄牙海事暨海外部部长以葡萄牙女王名义发布《王室制诰》后，议事会逐渐失去大部分权力，而作为葡萄牙国家代表的澳门总督的权力则不断扩充膨胀。
1842年，清政府与英国签订《南京条约》割让香港后，葡萄牙派代表与清朝钦差大臣爱新觉罗耆英谈判，要求豁免地租银，并由葡萄牙军队驻防澳门半岛。清政府断然拒绝葡萄牙的要求，但维持已给予葡萄牙的各样优待。及至1845年11月20日，葡萄牙女王玛丽亚二世单方面宣布澳门为自由港，除容许外国商船停泊进行贸易活动外，更拒绝向清朝政府缴纳地租银。1846年4月澳督亚马留上任后，随即推行一系列殖民统治政策。1846年5月，亚马留单方面宣布对澳门华籍居民征收地租、人头税和不动产税，把只对葡萄牙居民实行的统治权，扩大到华籍居民。亚马留之举立即引起驻澳的清朝官员的严重抗议与交涉。但从1849年开始，亚马留悍然将清朝官员赶出澳门和捣毁清朝海关，并停止向清政府缴纳地租银。亚马留的举动，进一步激起了华籍居民的民愤。结果，亚马留在同年8月22日被刺杀身亡。
1862年葡萄牙曾与清政府草签《中葡和好贸易条约》，欲将澳门地区转为葡萄牙之属地，但被发现而告终。直至1886年（光绪12年），葡萄牙与英国代表藉鸦片缉私征税的合作与清政府谈判。结果于1887年，清政府与葡萄牙先后签订了《中葡里斯本草约》、《和好通商条约》，条约列明：“由中国坚准葡国永驻管理澳门以及属澳之地，与葡国治理他处无异”。不过为避免主权彻底丧失，清政府保留了将澳门让与他国的权利，葡萄牙若想将澳门让与他国，必须经过中国同意。
自1971年联合国大会2758号决议，中华人民共和国取得联合国合法席位后，便开始为香港与澳门的主权问题采取外交行动。时任国务院总理周恩来对此非常关注，中国驻联合国代表黄华亦于1972年3月为此致函联合国非殖民地化委员会申明中国政府的立场：“香港和澳门是被英国、葡萄牙占领的中国领土，解决香港、澳门问题是中国主权范围内的事，是作为一个主权国家的中国要对被占领的领土恢复执行主权的问题，而完全不是属于通常的殖民地范畴的问题，更不是使其获得独立的问题。”同年11月8日，联合国大会通过了决议案，将香港和澳门于殖民地名单剔除，此举为中国和平解决香港与澳门的主权问题制造了有利的背景条件。
1974年4月25日，葡萄牙一批中下级军官所组成的“武装部队运动”将持续执政42年的极右政权推翻，新政府开始民主化进程。当时的葡萄牙新政府实行非殖民化政策，承认澳门不是殖民地，而是中国领土。1975年12月31日，葡萄牙将最后一批驻澳门军队撤离。1976年，葡萄牙总统安东尼奥·拉马略·埃亚内斯出席联合国大会，与中国驻联合国代表黄华谈及中葡建交与澳门问题之事宜。经过两年的洽商，1979年2月8日，葡萄牙与中华民国断绝邦交，2月9日与中华人民共和国正式交换《建交公报》。中葡双方共同肯定澳门是中国领土，至于归还时间与细节将在适当时间由两国政府谈判解决。至此，葡萄牙的改变与行动为中葡关系奠定了良好的基础。
中葡正式建交后，两国官员开始频繁互访。1980年3月，澳门总督伊芝迪应北京政府邀请进行访问。而中国亦曾派出不少官员（如：任仲夷、习仲勋）造访澳门。随着两国友谊的增进，最高领导人也开始进行互访。1984年11月，中华人民共和国主席李先念访问葡萄牙，与葡萄牙总统埃亚内斯会面就澳门问题交换意见。1985年5月葡萄牙总统访问中国，与中国当时的最高领导人邓小平会晤，同表友好地解决澳门问题。
当时在更为复杂的香港主权问题上，中国与英国已达成多项共识，包括《中英联合声明》的草案。中葡关系亦稳定发展，谈判解决澳门问题的条件与时机日渐成熟。
1986年5月20日，中国与葡萄牙政府正式发布新闻公报，宣布6月30日在北京展开澳门问题的谈判，解决澳门问题。到6月，中国代表团由周南率领欢迎葡萄牙代表团，并在欢迎词指出：“中葡两国就澳门问题的谈判，将是伙伴之间的关系，而不是对手之间的关系。”自此，中葡两国正式就澳门问题举行会谈。
四轮会谈全在中国首都北京举行，分别是：
第一轮会谈于1986年6月30日—7月1日举行；
第二轮会谈于1986年9月9日—10日举行；
第三轮会谈于1986年10月21日—22日举行；
第四轮会谈于1988年3月18日—23日举行。
第一轮会谈开始时，中国代表已建议会谈总议程：
1.中国政府对澳门行使主权的有关问题；
2.中国对澳门行使主权后的安排；
3.过渡时期的安排。
葡萄牙代表同意中国代表提出之总议程并按之讨论。其次，中国代表提交了《中葡联合声明》草案的中、葡、英文版本，并对此作出简要的说明解释。
第二轮会谈时，中国代表提交《中葡联合声明》的附件，并作出相关说明。葡萄牙代表团表示需要对全部文件进行深入研究后，才能作出全面的评论，故提议在第三轮会谈上才作出全面评论。最后，双方就第三轮会谈的时间、第三轮会谈后成立工作小组的时间和中国代表团长周南在11月访问葡萄牙之新闻公报细节等进行了磋商，取得了广泛的一致。
直到第三轮会谈，葡萄牙代表终于评论首两轮会谈中国代表团所提交的文件，并将中国的意见分为“同意、接受的”、“需要作出适当修改和补充的”和“需要进一步弄清一些概念的确切内容和含义后才能做出评论的”。中国代表随即赞许葡萄牙代表的积极回应，并就葡萄牙代表所提及的一些拟修改的问题进行磋商。会谈当中，葡萄牙代表更主动提议将部分重要的、实质性的、难度较大的问题在周南访问葡萄牙时，才与葡萄牙总统和总理磋商。但周南表示：“不能将我的访问视为一轮关于澳门问题的谈判，也不能以我的访问来代替关于澳门问题的正式会谈。我在与贵国领导人的会晤中，如谈到澳门问题，也只能是我们在谈判中遇到的重要的、悬而未决的问题，而不是把所有的问题留到访葡时才解决。”其后，双方就设立工作小组的细节进行具体讨论和将所提出的全部协议文件草案。最后，双方同意工作小组在周南访问葡萄牙后便开始工作。
首三轮会谈，中葡双方讨论比较顺利。但在周南访问葡萄牙时，葡萄牙政府就交还澳门的日期上改变原本的立场，并将此日期要延至下世纪初。结果，周南在会晤葡萄牙总统后，取消了原定的参观访问计划。其后中国外交部发言人在1986年12月31日郑重声明：“在2000年前收回澳门是中国政府和包括澳门同胞在内的十亿中国人民的不可动摇的坚定立场和强烈愿望，任何超越2000年后交回澳门的主张，都是不能接受的。”1987年1月6日，葡萄牙国务会议经过4个多小时的讨论后，原则上同意1999年将澳门治权交还中国。中葡两国在解决了此争议后，1987年3月18日开始第四轮的会谈。
第四轮会谈中，中葡双方代表团共同表示不希望再遇到重大障碍，并期望是次会谈为澳门问题之最后一次谈判回合。由于双方的诚意，即使在澳门葡裔人士拥有双重国籍和保护澳门的葡萄牙文化特色仍有分歧，但都给双方尊重态度和相互让步解决了。最终，中方容许澳门葡裔澳门人士自行选择国籍（即中国籍或维持葡萄牙国籍），而中方亦尊重澳门的葡萄牙文化特色。经过四轮会谈后，双方联合发表新闻公报，宣布两国已就澳门问题达成协议，并将于3月26日在北京举行草签联合声明的仪式，仪式由两国的政府代表团团长进行草签。
1987年4月13日，中国总理和葡萄牙总理分别代表中葡两国政府在北京人民大会堂西大厅正式签署《中葡联合声明》。1987年，中葡两国各在各自政府内取得《中葡联合声明》的批准。中葡两国政府终于在1988年1月15日互换批准书，《中葡联合声明》正式生效。
中葡联合声明正式换文之后，1988年1月15日，成立了中葡土地小组，开始了澳门的归程时期。
邓小平首创的“一国两制”构想圆满地解决了香港、澳门问题，有利于香港的稳定、澳门的繁荣。中英联合声明签署之后，各国商人到香港来投资建厂建立商贸机构的反而多起来，他们都希望1997年后钻英国经济势力弱化的空当，因而流入的资金远远超出流出的资金。这使香港更加安全、稳定、繁荣。
同样，中葡联合声明公布于世后，国际投资不断涌进；大规模的填海工程即将完成；几百年来没有的深水港和飞机场正在准备动工；珠海市的横琴岛，与澳门的路环岛和氹仔岛隔海对望，将来会提供给澳门以更大的空间。此外，“一国两制”也是我们解决台湾问题的模式。香港、澳门问题的圆满解决使我们更有信心海峡两岸必将统一；“一国两制”也为解决国际争端提供了一种方案，对世界和平事业不能不说是一个伟大的贡献。
