1885年5月，完成了《查拉图斯特拉如是说》一书后，尼采的健康状况开始明显恶化，他感到自己的头越来越痛，干什么事总是受到头痛的干扰。身受病痛折磨的尼采，一方面认为这些疾病大多是由于生活环境所致；另一方面他怀疑自己因遗传患染了梅毒病，他在给母亲的信中说：“恐怕没有哪个贵族之家不存在性病和没有出现血统退化的，堕落腐化最严重的莫过于德国贵族了。居家酗酒，出门则带回梅毒病，到目前为止，贵族们对于学识问题简直是门外汉。”这时候，尼采似乎对于自己出身于贵族家庭表示了不满。正当尼采闷闷不乐的时候，他听说妹妹伊莉莎白准备与波哈·佛斯特结婚，本来尼采就不同意这门婚事，可更叫尼采难以接受的是，他妹妹竟把婚礼安排在瓦格纳的生日里举行，并说这样做是为了表示对瓦格纳的尊敬的热爱，尼采对妹妹的这种行为感到极为不快。尽管母亲反复邀请，但是尼采还是不愿去参加妹妹的婚礼。那一天，尼采独自一人去了威尼斯，在那儿呆了一个月后，他又来到了瑞士的西尔斯·玛丽亚镇，他准备在那里度过第5个夏天。西尔斯·玛丽亚镇的宜人气候，使尼采的忧虑心情略有好转，他开始为《人性的，太人性的》一书再版而进行改写工作，同时，他还开始了《善与恶的超越》一书的写作。这本书写了不到一个月，尼采就开始思念起远在故乡瑙姆堡的母亲，于是他赶回到家乡，在家呆了半个月后，尼采又开始思念外面的世界，于是他又开始了流离巅沛的生活。这年秋天，他先后辗转于莱比锡、瑙姆堡和慕尼黑，最后转道去了意大利的佛罗伦萨，这种流浪的生活，使尼采渐生厌倦之情。当冬天来到的时候，尼采又想到了法国的尼斯，他愿意再回到那个他多次过冬的美丽地方。来到尼斯后，尼采才觉得几个月来颠簸流浪的日子应该结束，自己应该安定下来了。于是，他开始继续写作《善与恶的超越》一书。关于这本书，尼采在自传《瞧！这个人》中说：“我一生事业中肯定部分的工作已经完成，现在要轮到否定部分的工作，对以往的一切价值进行重估……从所有重要的各方面来说，这本书（1886年）的核心是‘现代之批判’，包括对现代科学、现代艺术甚至现代政治的批评，同时也指出与现代人相反的形态，这种相反形态的人将尽可能地与现代人不同，将是一种高贵而积极形态的人。以后从一定意义来说，本书是供作上等人的读物。”在该书中，尼采驳斥了现代文明的堕落，并且认为基督教理想实为种族的产物。在这本书的最后，尼采又论述了自主道德和奴隶道德的区别，他提出了一种特异的道德观念，整个颠倒了传统的善恶观念，他“以恶为善，反善为恶”，向神圣不可侵犯的基督教道德提出了挑战，要以此新道德把人类从堕落的深渊救助出来，向“超人”跃进。
1886年6月，尼采终于完成了《善与恶的超越》一书，但是尼采的出版人什玛茨奈却不打算出版《善与恶的超越》，同时，他又不愿意让别的出版人来发表它。尼采于是决定自费出版此书。在给朋友欧佛贝克的信中，他说：“假如这本书能售出300册，我就可以挣回工本费，用这样的办法也可以出版我的别的书了。”为出版此书，尼采花了不少精力。最后，在另外一位出版商弗利茨的帮助下，《善与恶的超越》终于出版了，但接受的读者并不多，就连尼采昔日的朋友罗德也说：这本书所写的哲学部分毫无力量，简直是儿戏。关于政治方面，也是一派胡言，完全不了解社会，不过是模仿别人，而作拼凑工作而已。并且在贝隆的杂志上给尼采予以严历批评。尽管如此，还是有少数人对《善与恶的超越》表示了理解，比如当时法国大作家伊保利特·德奴就对尼采给他的赠书，写了一封热情洋溢的信，表示了对该书的理解。另外，一位名叫惠特曼（T·V·Widmann）的学者在报上也发表文章说：“尼采是一个发现了一条循径的人，但是当人们看到尼采独自在这条前人没有走过的孤独的道路上挺进的情形时，是不会不感到担心与害怕的。”听到这些赞誉，尼采颇感欣慰，他在给朋友玛尔维达的信中充满自信地说：“我们完全可以设想，到2000年时人们将会获准来读我的这本书的。”
写完《善与恶的超越》一书后，尼采又从西尔斯·玛丽亚镇返回到法国的尼斯。这时候，远在巴拉圭的妹妹伊利莎白几次来信催促尼采向南美洲殖民地投资，尼采一度曾动过心，但是在好朋友欧佛贝克的劝阻下，尼采终于决定拒绝妹妹的要求，为此引起了伊莉莎白对欧佛贝克的不满。同时，妹妹对哥哥尼采听信旁人的话也非常失望。
1887年，尼采在尼斯找到了一间朝南向阳的小房子，这是他自1870年以来在意大利的热那亚和法国的尼斯过冬住过的第21个住所，尼采非常满意这房子，他愉快地搬了进去。在这里，他得以享受冬季阳光的温暖，但是由于他像以往一样因为经济困难而不能买炭在室内生火取暖，所以他的手指常常冻得发僵，然而尼采仍然冒着严寒不停地写作，只有在写作中，尼采才感到生命的意义和欢悦。他给朋友盖斯特去信说：“我从最冷峻的理性批判中，享受到了无穷乐趣，并恢复了我的力量，这样我就来抨击迄今为止哲学中的僵化的思想，还有一些更为糟糕的东西。”
在这段冷寂而充实的日子里，尼采有幸发现了俄国作家陀思妥耶夫斯基。这年2月，尼采在尼斯的一家书店里，偶然看到了陀思妥耶夫斯基的《地下室手记》的法文译本，尼采立即被他新鲜而富有生气的思想深深地吸引住了，接着他又到处找陀思妥耶夫斯基的其他著作。最后，他又发现了这位作家的《死屋》和《被侮辱与被损害的》。读完这两本书后，尼采激动不已，他高度评价陀思妥耶夫斯基的《死屋》是有史以来最富有人性的著作之一。尼采在给老朋友欧佛贝克的信中说，尽管他发现陀思妥夫斯基已太晚了，但他还是十分高兴，他庆幸自己在有生之年终于发现了这位作家，他甚至认为陀思妥夫斯基是唯一对他有启发的心理学家。
在尼斯住了4个月后，天气渐渐转暖了。于是尼采离开了尼斯，来到了坎诺比欧。这里风光美丽，使尼采流连难忘。但是，尼采还是不能真正从内心高兴起来，看到那些成群结伴游玩的夫妻们，尼采总是感到莫名的伤感。他给老朋友欧佛贝克去信时羡慕地说：“由于你的妻子，你的生活比我的现状要强100倍，你到底是有了一个窝，而我有的仅是一个山洞。”再加上《查拉图斯特拉如是说》的发表后，许多朋友与他疏远了，而《善与恶的超越》一书出版后，也只仅仅卖出了114本，这更加深了尼采的孤独。他感到了深深的压抑，觉得自己生活在一片凄冷的黑暗中，没有人能够真正地鼓舞他、理解他。在坎诺比欧呆了一个月后，尼采又不愿在这个地方忍受孤寂的折磨了，于是他转道德国的慕尼黑，又返回到了久违的西尔斯·玛丽亚镇。在这里他开始创作《善与恶的超越》一书的续篇《道德的谱系》，尼采在写作这部著作时，主要使用的是以前陆续作的一些笔记，所以写起来很快，不到一个月的时间，尼采就写完了全书，而且交给出版商付印了。
写作《道德的谱系》时，尼采的精神状态比以前好了些，创作使他感到快慰，他高兴地给母亲写信说：“我全力以赴地投入到工作之中，看来我的身体健康和精神力量又得到了恢复，由于对每日的起居做了改进调整，工作也取得了重要的成果。”同时，他给老朋友盖斯特去信说：“《道德的谱系》一书是为我以前的著作能为人理解所做的最后努力，也许今后几年不再有什么问世了，我必须实行绝对的自我精力集中，一直等到我有能力把最后一颗果实从自我的大树上震落下来。”在《道德的谱系序》中，尼采进一步阐述了《善与恶的超越》一书中的观点，并对那些不理解《善与恶的超越》一书而对它进行攻击的人予以了反驳，尼采依靠自己扎实的古典文学基础，对德语进行了全面考察，他从中发现“善”与“恶”这两个概念的含义不是一成不变的，在德语中，“恶”这个概念因社会地位不同而有完全不同的理解，而且也用了不同的字，上流社会说“恶”，意思是平凡、庸碌、粗俗、下劣；下流社会会说“恶”，意思则是不熟悉，不规划、难予猜测、危险、伤害、残酷。“恶”是这样，“善”也相似，“善”在德语中虽然都同是用一个单词来表示，但在贵族中，“善”是指：强壮、勇敢、权力、奋斗，在平民中说的“善”则是指：熟悉、和平、无害、好意。
尼采根据这个事实认为，既然道德观念在事实上是因人而异的，现在的问题是区别那一种道德观念对人真有好处而把它称为善事让大家追求，那些道德观念只在表面上对人有好处，实际危害于人应定它为恶的，教人鄙弃它，在它的危害中解脱出来。由于生存就是斗争，优胜劣败，弱肉强食。所以，只有那些使人优胜、强健的思想和行为能称为“善”，那些只能使人衰弱、败亡的思想与品性，不管世人怎么看，都应该把它们称为恶。“推崇男性、刚强、冒险、勇猛”是善，“卑逊、利他”是恶。爱战斗、爱创造、积极进取有利于生命强大的是“英雄的道德”，爱安稳、爱和平、与世无争、不求进取、乐天知命、自我牺牲，这些不利于生命强大的是“奴隶的道德”。兴英雄之道灭奴隶之性，人才能得以健全。
在该书中，尼采指斥基督教是奴隶道德的传播者，民主主义、功利主义、社会主义，人人平等这些思想都是在奴隶道德的基础上产生出来的。这些思想的提出并不是人类的进步，而是一种倒退。这些思想使社会染上一种致人于衰弱的疾病，瘫痪下来。狡猾代替了雠仇，怜悯代替了严厉，模仿代替了独创，良心代替了自尊。人类就从此堕落了。
《道德的谱系》在结构上十分严谨，共分为三个部分，每个部分既互相独立，又互相联系着，在尼采后来写的自传《瞧！这个人》中，他对该书作了非常全面的解释：“在每篇论文中，开始的时候，都是故意地把人导入迷途；它是冷漠的、科学的，甚至反常的，故意惹人注意的，故意缄默的。渐渐地，气氛变得比较不平静；偶然间，有一道闪电；从遥远地方发出来单调的隆隆之声，唤起对那非常令人不愉快的事实之注意直到最后，遇到一个强烈的行进速度，于此，一切东西都是热烈地奋力向前。最后，在每一情形下，在可怕的霹雳声中，透过浓浓的乌云，又可以看见一个新的事实（truth）。原来是来自于憎恨心理，并不像一般人所想象的是产生于‘灵’（spirit）它主要是一种反抗运动，反抗受高贵价值的支配。第二篇论文是讨论良心的心理性质：所谓良心，并不像一般人所想象的，乃‘人心的上帝之声’；它是一种残忍本能，当这种残忍本能不能再向外发泄时，便回过来对自己发泄。在这里，残忍第一次地表现为文化基础中一种最古老最不可缺少的因素。第三篇论文是对苦行主义者的理想、教士的理想的动力来源问题，提出答案。”
《道德的谱系》于1887年的冬天正式出版，那时候，尼采正在法国尼斯过冬天，由于他住的小屋里没有火炉，阴冷的天气使他无比痛苦，他向朋友盖斯特诉苦说：“到现在为止，我一直冷得发抖，手指冻得发僵，这对我从事哲学论著太不利了。从外面回到家里一点也不像是回到宫殿那般温暖，相反却像是拖着沉重的脚步走进了牢房。”尽管尼采居住的环境使他的心情受到了影响，但是朋友们对《道德的谱系》的赞扬又使尼采感到宽慰。朋友戈斯多夫来信对该书评价说：“你生活在一个美丽、自由的世界里，我祝愿你永远是位哲学家。”尼采在回信中动情地写到：“在我一生中，很少有信能给我带来这么大的欢乐。”另外，丹麦著名的批评家乔治·勃兰兑斯（Georg Brandes）在收到尼采赠送的《道德的谱系》之后，给尼采来信说：“一年以前，我从您的书商那里收到了您的著作《善与恶的起越》；前些天，您的新作又以同样的方式到达我的手边。在这里，我无论如何应该立即表达一下我的真诚的谢意，感谢您为我寄来了新作。我觉得，能够认识您，并且是以这样的方式认识您，即您希望我成为您的一个读者，这对我是一种荣誉……一种新的、创造性的精神从您的书中向我吹拂。虽然我现在还不能完全理解您书中的一切，还不能时刻把握住您的意图，但是，我发现了许多与我的观点和同情极一致的思想。”
这是尼采和勃兰兑斯的第一次通信，也是第一次正式交往，从此以后，他们互相往来，互相激励，成为了一对虽相隔万里，却心心相通的好朋友。收到勃兰兑斯的第一封信后，尼采十分兴奋，他在回信中写道：“我亲爱的先生，只为少数读者带来荣誉，除他们以外，根本不要读者这的确是我期待的。然而，关于这个愿望的后一部分，我不得不说，实现它的希望已经变得越来越小了。现在，我越来越为一小批人而高兴了，我由衷高兴地看到，您一个如此优秀的欧洲人，文化的传教士也将成为他们一小批人当中的一员；我感谢您的真诚的情谊。您的‘贵族激进主义’一词用得太好了，请允许我说，在我看到的有关我本人的各种术语中，它可以算是最聪明的一个。”
写完《道德的谱系》一书后，尼采又开始计划写一本《一切价值的重估》，他想以这本书对以前未表达的思想再作一点补充。尼采给勃兰兑斯写信，解释了自己要对过去一切价值进行重新估价的意图，他说：“只有炼金术士才真正丰富了人类的财富，其余的人则都在进行买卖和交换。现在，我的工作十分奇特：我曾问过自己，人类最痛恨、最害怕和最讨厌的是什么？可是正是从这些东西里面，我已经炼出了我自己的‘黄金’。”
这个时期，尼采认为自己的哲学体系已完全建立起来了，他自信自己的思想必将在哲学史上占有一席之位，在给朋友莱茵哈特夫妇的信中，他对自己作了如下评价：“我有一句话只能在咱们三个人中说，那就是人们将会理解我是这个时代最主要的哲学家，甚至可能还不至于此，我也许就是负着重大使命的一座沟通两千年历史的桥梁。”也正是在这个时候，尼采觉得一种比以前更为严重的孤独正向他席卷而来，使他的心灵充满了哀愁，唯一带给他安慰的是音乐。他给朋友写信时充满了对音乐的感激，他动情地说：“音乐带给我前所未有的经验，它将我从自身中释放出来，使我从迷茫中觉醒……音乐给了我无穷的力量，在有音乐的夜晚，接踵而来的就是充满坚实洞察力和创造性思想的清晨……没有音乐的日子是迷惘而沉闷的，像被放逐一样，如果在这世上没有音乐，那将是多么枯躁乏味。”幼年时就培养起来的音乐爱好帮助了处在困难时期的尼采，让他在阴郁的生活中找到了精神安慰和寄托，增添了他生活下去的力量和勇气。
1888年5月，尼采开始对青年时代的朋友瓦格纳进行反思，为此他撰写了一篇《瓦格纳事件》。该文中，尼采把瓦格纳描写为现代主义与颓废的主要代表，他说：“如果一个人对这部论文作公平的评论，就当从音乐的命运中去感受巨大创伤的痛苦。我所感受到的音乐命运的痛苦是什么呢？那就是音乐已失去了它的改造世界及肯定的性格，而沦为颓废的音乐，不再是戴奥尼索士的笛声了。如果一个人认识到音乐产生的原因就是他自己存在的原因，就是他自己苦痛感受的流露，那么他就会觉得我这部论文是非常平和的。谁能怀疑我这老炮兵向瓦格纳发射我的重炮呢？”
写完《瓦格纳事件》后，尼采的身体开始全面恶化，他不仅经常头痛，而且呕吐不止。1888年的夏天，尼采感到自己的身体已因写作而被完全拖垮了。他在给母亲信中写道：“我凭着艺术的力量和极度的谨慎才使自己多少站住了脚，但是当我过早地感到自己已经体力不支的时候，才发现我失去的光阴太多了。长期以来我的身体恶劣得难以形容和描述。”为了使自己的病情好转一些，尼采又来到了熟悉的老地方西尔斯·玛丽亚。在这里，尼采忍着病痛，顽强地创作了一本书《偶像的黄昏》，他把自己的全部精力投入到该书中，不到3个月时间，这本书就顺利完成了。后来尼采在自传中曾对这本书作了这样的介绍：这本不到150页的著作，像一个发出笑声的恶魔，令人愉快而又可怕的语气，可以说是一本非常特殊的书这本书是在短短数日间写成的，以致我不愿说出所费的时间：没有一本书的内容比这书更丰富，更富于独立性，更富于破坏性的更为怀有敌意的，如果有人想要约略知道，在我之前，一切事物是如何地本末倒置的话，那么，他可以从阅读这本书来开始。本书内封面上所说的‘偶像’，就是向来被称为真理的一切东西。偶像的黄昏，用一般的英语来说，就是指旧的真理正在接近尾声了。
《偶像的黄昏》实际上是模仿了瓦格纳的音乐剧《神的黄昏》之名。所谓偶像，是指过去被称为真理的东西，现在尼采却想用拳头将其粉碎。尼采在给勃兰兑斯的信上说：“这部作品是我的哲学缩小版，激进得几乎接近犯罪。”
《偶像的黄昏》与前几本著作一样，也是采用了格言形式，不过这本书的格言用得精粹生动，可以说是尼采格言文体的最高峰。
1888年9月，尼采又开始计划撰写《反基督》一书，他想此书作为他长篇大著《一切价值转换》的第一卷。在《反基督》一书中，尼采再也没有采用他已用得很熟练的箴言体形式和诗歌的形式，而是以一种议论文的格式来进行创作了，虽然文风与以前不同，但是在这本书中，尼采反基督的观念一点也没有变，相反，倒是变得更加尖锐了。在该书中，尼采批评说：“基督教被称为怜悯的宗教，怜悯和那些提高我们活力而使人奋发的情绪相反，它具有一种压抑的效果。当我们感到可怜的时候，我们的力量就被剥夺了。这种被痛苦所加于生活之上的力量的丧失，又进一步被怜悯所增加和扩大了。怜悯使痛苦茫然。在某种情况下，它可以导致生命和活力的完全丧失。”
针对着基督教的价值观念，尼采提出了自己的道德价值系统，他说：“什么是善？凡是增强我们人类力量感的东西、力量意志、力量本身，都是善。什么是恶？凡是来自柔弱的东西都是恶。”尼采认为基督教的道德是奴隶道德，人类应该重建自主的道德。他主张以生命力的强弱作为新道德的准则，并打破现代精神的虚无主义。
值得一提的是，在《反基督》一书中，尼采虽然极端地反对基督教，但他并未反对耶稣本人，他只是批评了耶稣的门徒因耶稣之死而怀有了憎恨与复仇情绪。他主张把耶稣还原为一个常人，而不把他过份神圣化，他说：“实际上只有一个耶稣，而此人死在十字架上了。”总之，他是想通过这些解说，使人们自觉醒过来，而不要过份沉溺于对虚假神的信仰中。
写完《反基督》一书后，尼采似乎对自己的生命力表示了忧虑，在1888年10月15日，尼采过完44岁生日后，开始着手写自己的自传了，自传的名字是《瞧！这个人》。在这里，尼采借用了皮拉多指看吊在十字架上的耶稣说的一句话，其意是把自己比喻为一个不被理解而又充满了伟大精神的人。《瞧！这个人》是一部别开生面的自传，它不仅记录了尼采的生活经历，而且记叙了他各个时期的思想发展过程。在这本书的前言中他写道：“鉴于在不久的将来，我必须向人类提出有史以来最庄严的挑战，阐明我是何人，就十分重要了。我所肩负的宏大使命与我的同代人的渺小之间，有着巨大的差别，这是因为他们既未曾听过我的讲话，也未见过我本人。”
在写作自己的传记时，尼采认为他的生命已达到了顶峰，他说自己已经及时地突然重获了力量与自信来完成前人未曾尝试过的工作，为了使人们对这部书不产生误解，尼采在给勃兰兑斯的信中还专门介绍说：“这本书的题目是《瞧！这个人》，它无保留地抨击了那位钉在十字架上的人，并在声讨基督教以及所有染上了它的毒菌的基督教徒们的电闪雷鸣之中结束。事实上，我是基督教徒的第一位心理学家；同时，作为一名老炮兵，我还可以操纵重武器，实施这次攻击。我所做的一切，都是基督教的对手们过去从未想到的。然而，所有这些工作都只是《一切价值的重估》一书的前奏曲。”
《瞧！这个人》是在1889年11月完成的。之后，尼采开始整理《尼采对瓦格纳》一书，这本文集选收了尼采自己以前所写的有关瓦格纳的各种文章，尼采认为，通过编写这本文集，他已彻底解决了有关瓦格纳的所有问题。
当尼采完成了《尼采对瓦格纳》之后，他似乎已把自己的全部战斗力量耗尽了。就在第二年的开端，尼采在意大利的都灵发了神经病，从此他的正常精神活动中断了。
