明朝后期，社会矛盾进一步加剧，明朝统治危机四伏。天启年间，陕西连年水旱灾害，加上政府重征、地主盘剥，饥民遍地。天启七年(1627年)二月，陕西澄城知县张斗耀不顾农民死活，“坐堂比粮”。白水农民王二忍无可忍，率领饥民冲进县城，怒杀知县，从而揭开了明末农民大起义的序幕。
澄县一声惊雷，斗争风云很快席卷陕北和陕中。1628年，府谷王嘉胤聚众数千人起事，王二从澄城赶来会合。接着，安塞高迎祥，汉南王大梁，宜川王左圭、苗美等，也纷纷起义。肤施人张献忠在延安起兵，号西营八大王。起义军的主要成分是贫苦农民，也有失业的驿卒、哗变的士兵和手工业者等。斗争的烈火迅速蔓延到甘肃、山西。在农民起义的风暴中，杰出的农民领袖李自成参加了起义队伍。李自成出生在陕西省米脂县的一个农民家庭，幼年在官僚地主家当牧童，备受凌辱。他21岁时，父亲因贫病交迫死去，他生活无着，到银川驿站当了名马夫。后因地主艾举人欲加迫害，怒火中烧的李自成遂杀死艾举人，投奔起义军。李自成从小练就一身好武艺，善于骑射，且膂力过人，又有胆略，很快就当上了义军的队长。1631年，他又投介“闯王”高迎祥，号称“闯将”，自率一军。
崇祯二年(1629年)三月，明廷以杨鹤为三边总督，对农民起义军实行剿抚兼施、以抚为主的政策。招抚失败，明朝廷改用洪承畴为总督，后又提升他为兵部尚书，命他统率陕西、山西、河南、四川和湖广各路官军，对起义军进行大规模的围剿。十三家七十二营农民军领导人聚会河南荥阳，商讨作战方略。李自成提出了联合作战、分兵迎击的战略思想，得到了各首领的赞同，于是兵分五路，迎击官军。农民军团结一致，各路大军取得节节胜利，直接威逼凤阳、南京。明王朝恐慌万状，继续增兵。1636年，高迎祥不幸被捕牺牲。1638年，张献忠又一度受抚于明朝，起义军陷于困难境地。但当明军忙于应付自东北南下的清军时，起义军又恢复了生机。李自成提出了“均田免粮”的口号，得到了广大农民的热烈拥护。1641年，“闯王”李自成率起义军攻破洛阳，杀福王朱常洵。接着李自成领军进围开封，歼灭明军主力。1643年，李自成在襄阳自称“新顺王”，创立新顺政权。1644年，李自成改西安为长安，建立“大顺”国。在攻下太原、大同、宣府、居庸关、昌平后，大顺军于同年农历三月，攻占北京。崇祯帝在煤山自缢，统治中国达270多年的明王朝宣告灭亡。不久，张献忠也在成都称帝，建立了“大顺”政权。
李自成进京后，采取一系列措施，加强政权建设。中央机构基本上因袭明朝，有的只改换名称。与此同时，对罪大恶极的大官僚大地主加以镇压，并用暴力逼迫明朝贵族大臣、贪官污吏交出平日剥削来的金银财宝。在“均田”口号的推动下，某些地区的农民夺取了土地。但是，由于军事上节节胜利，大顺领导者竟滋长起骄傲麻痹思想，以为明朝覆灭，天下从此太平了。对于盘踞在江南的明朝残余势力，只派少数军队出征。对于屯兵山海关的吴三桂更抱着幻想，以为只要用金钱和封爵招抚就可以使他为大顺守卫山海关。一些大将开始追求享乐，把战斗任务丢在一边，有些士兵也想富贵还乡。所以，当吴三桂引清兵入关之时，大顺军猝不及防，一触即溃。永昌元年（1644年)四月三十日，大顺军撤出北京，在清兵追击下，连连败退。次年四月，李自成在湖北通山县九宫山遭地主武装袭击，不幸身亡。1646年冬，张献忠在西充凤凰坡兵败牺牲。
