斯普鲁恩斯判断，日军可能以航母舰载机先在美军飞机攻击距离之外发动空袭，然后到塞班岛和关岛机场降落加油挂弹，再飞回航母，中途还能再次对美军舰队进行打击，这就是所谓的“穿梭轰炸”；最后再以战列舰和巡洋舰实施炮火攻击。因此，他决定组建一支由战列舰和巡洋舰组成的编队，部署在航母编队以西海域，构成第一道屏障。如果日机前来攻击，首先会遭到该编队的防空炮火拦截，这样就可以转移对航母编队的攻击，减轻航母编队的压力；如果日军战列舰杀来，也必须先和该编队交锋，这样便能有效掩护航母编队，保存空中打击力量。
18日下午，美军已完成了临战准备，美军5个大队均呈环形防空队形，每个大队之间相距12～15海里，所有航母都与风向成90度，以便随时转向逆风起飞飞机或顺风接受飞机降落。但直到黄昏，派出的多架侦察机也没有发现日军舰队。斯普鲁恩斯为防备日军从侧翼迂回攻击登陆滩头，特地指示米切尔不要远离马里亚纳群岛，白天西进，入夜后则东返。天黑后第58特混编队最远到达距塞班岛西南270海里处，仍未发现日军舰队，便掉头东返。深夜，珍珠港的美军无线电测向站根据侦听到的日军无线电信号，报告日军舰队在特混编队西南355海里。米切尔觉得应改变预定计划，乘着天亮前的几小时西进，以便将日军舰队纳入舰载机的攻击范围，次日拂晓发起攻击。米切尔马上将这一意图向斯普鲁恩斯作了报告。
斯普鲁恩斯接到米切尔的请示后，立即在旗舰的作战室召集参谋军官研究。尽管他也很想抓住这一战机，消灭日军的航母部队，但他认为还是应该以保护登陆编队和登陆滩头为首要任务，而且日军舰队的具体确切位置，无线电测向与潜艇报告的还有出入。鉴于现在还无法确定，因此他决定并答复米切尔，在切实掌握日军舰队位置之前，暂不西进。这使得米切尔和特混大队的司令极为不满。他们认为，将第58特混编队这样一支具有极强突击力的舰队，仅作为登陆编队的守护者，实在是大材小用了。战后，斯普鲁恩斯也因为这样一个保守谨慎的决策而遭致很多人的指责。但米切尔还是遵照他的命令，19日拂晓将编队部署在塞班岛西南90海里。
19日清晨，斯普鲁恩斯担心日军舰队和马里亚纳群岛的岸基航空兵实施两面夹击，虽然塞班岛机场已被美军登陆部队攻占，但关岛和罗塔岛的机场还有日军飞机。因此，他决定先发制人，出动飞机攻击这两座岛屿上的日军机场。交战中，美军将正准备起飞的35架日机大部消灭，并破坏了机场设施，消除了腹背受敌的隐患。同时率领舰队向西南航行，随时准备攻击来犯的日军舰队。然而，美军直到此时还未查清日军舰队的具体位置。
小泽吸取了中途岛海战的经验教训，从18日起就派出多架侦察机严密搜索，并于下午发现了美军舰队，只是因天色将黑，日军飞行员多未接受过夜航训练，才没出动飞机，因此他计划在美军飞机作战半径之外过夜，等待次日天亮后再出击。19日，日军先发制人，先后4次出动飞机对美军舰队实施攻击。但由于日军飞行员大部分只刚刚完成基本飞行科目，没有组织过海上合练，加之战前美军潜艇在日军的训练基地塔威海域活动非常频繁，致使日军舰只无法出海。第1机动舰队那些飞行技术本来就不高的飞行员，有将近一个月的时间中断训练，战斗力下降，而他们的对手美军飞行员平均飞行时间在500小时以上，大都具有战斗经验，还配有换班机组人员，以供轮番出战，双方实力可谓悬殊。这一天，日军出动飞机286架次，损失192架，却只击伤美军2艘航母和2艘战列舰。美军仅损失战斗机23架。
小泽原打算如战果较大，则于次日前进至马里亚纳群岛附近，继续实施攻击；如战果较小，则暂时向西退避，调整兵力后再行决战，但直到傍晚，他仍不清楚战果究竟如何，又不清楚出击的飞机究竟有多少架在关岛着陆，只得率领舰队向北航行，后又转向西北航行；并进行海上加油，准备次日再战。美军飞机没有对日军舰队实施攻击，倒是“大青花鱼”号和“刺鳍”号潜艇首先立下头功，击沉了日军两艘3万吨级的大型航母。
美军挫败了日军的4次攻击，回收了出动的飞机之后，天色已晚。斯普鲁恩斯知道美军已经胜券在握，日军迂回攻击塞班岛登陆滩头的可能已不复存在，便指示米切尔夜间可组织侦察机搜索，舰队则连夜进至能够攻击日军舰队的位置，一旦确实掌握日军舰队位置，明晨即可发起攻击。
第二天，美军发起了进攻，美机临空后，先与空中的日军战斗机发生空战，尽管日机在数量、性能以及飞行员素质上都比美军差，并被击落40余架，但仍拼死苦战，协同水面舰艇的防空火力击落美机20架。美机突破日机空中拦截后，对日军舰队进行了猛烈攻击，击沉了“飞鹰”号航母；击伤了“瑞鹤”号、“隼鹰”号和“千代田”号航母，“榛名”号战列舰和“摩耶”号巡洋舰。美机完成攻击后，开始在越来越暗的夜色中返航。一些在战斗中受伤的飞机首先因燃油耗尽坠海，没有受伤的飞机也有些因为燃油耗尽而在海上迫降。返航的飞机到达舰队上空时，航母已经转向顶风，做好了接受飞机着舰的准备。但根据美国海军的战时规定，要实行严格的灯火管制。返航的飞机在舰队上空盘旋，除了少数技术高超的飞行员外，大多数飞行员根本无法分辨出哪些军舰是航母，因而无法降落。这些飞机有的燃油已经用完，有的即将用完，飞行员打开识别灯，在舰队上空盘旋，并不断用无线电急切呼叫航母指示位置，但航母没有任何反应。一些飞行员只好放弃着舰的打算，在海面进行迫降。此时如果打开航行灯，整个舰队就有可能遭到日军潜艇的攻击；如果不打开灯，这批飞机和飞行员将会白白损失，斯普鲁恩斯最终果断地下令：“开灯！”因为他深知，失去了这批飞机和飞行员，特混编队也就失去了战斗力。
刹那间，所有的航母都打开了红色的桅顶灯，甚至连航行灯、锚灯都打开了。为了更清楚地显示航母位置，还用大功率的探照灯垂直向上照射，飞行甲板上灯火通明，亮如白昼。有些军舰还发射了信号弹，整个舰队热闹异常，有人说就像是好莱坞的彩排、中国的春节和美国的独立日赶到了一起。航母还不断用无线电和广播通知飞行员，可以在任何一艘航母上降落。尽管如此，返航的飞行员因燃油即将耗尽，有些竟然不顾信号和指挥，争先恐后降落，秩序混乱，发生了多起事故。一位飞行员不顾“列克星顿”号航母的等待信号，强行降落，结果一连撞上甲板上刚降落的6架飞机，造成两死六伤；还有两架飞机因急于降落，保持不好着舰间距，在“邦克山”号航母上空相撞，造成两死四伤。不过，也有奇迹发生，一架战斗机和一架轰炸机几乎同时在“企业”号航母上降落，战斗机尾钩钩住了第二根拦阻索，轰炸机则钩住了第五根拦阻索，却双双安然无恙。而驱逐舰和水上飞机一见有飞机在海面迫降，就立即赶去援救落水飞行员。至22时，舰载机的着舰作业才告结束，总共有80余架飞机因迫降或相撞而损失，是战斗损失的4倍。由于驱逐舰和水上飞机的全力营救，落水飞行员除49人外，大多获救。
小泽于20日晚8时46分接到丰田的撤退命令，便率领机动舰队本队向中城湾撤退，而掩护本队撤退的断后编队，因敌情不明夜战无望，小泽命其停止东进，也向西北撤退。此时，日军舰队的舰载机仅剩35架，战列舰和巡洋舰上的舰载水上飞机也仅剩12架，几乎丧失了战斗力。
这场有史以来规模最大的航母间的海战，至此结束。日军将此次海战称为“马里亚纳海战”，美军则称为“菲律宾海海战”。海战中，美军仅2艘航母、2艘战列舰和1艘巡洋舰受轻伤，无一艘军舰沉没，舰载机损失117架。日军投入了联合舰队的全部主力舰只和大部分岸基航空兵，原想一举扭转战局，却被击沉航母3艘、油船2艘，被击伤航母3艘、战列舰、巡洋舰和油船各1艘，舰载机损失404架，占全部舰载机的92%；岸基飞机损失247架，几乎全军覆没；此外，日军出动的36艘潜艇也被击沉20艘，从而使中太平洋上的制空权、制海权彻底落入美军之手，美军继而取得了战略进攻的更有利条件。
