知识目标
掌握氨基酸药物的生产方法；
掌握发酵法和酶法生产赖氨酸的工艺过程；
了解氨基酸的应用及L‐胱氨酸的水解法生产。
能力目标
具备氨基酸类药物生产及相关工作的能力；
培养学生理论联系实际，分析、解决问题的能力。
氨基酸是构成生物体蛋白质并同生命活动有关的最基本的物质，它在机体内具有特殊的生理功能，是生物体内不可缺少的营养成分之一。如果人体缺乏任何一种必需氨基酸，就可导致生理功能异常，影响抗体代谢的正常进行，最后导致疾病。
氨基酸的制造始于1820年，采用蛋白质水解生产氨基酸，1850年开始化学合成氨基酸，1956年日本采用微生物发酵法工业化生产谷氨酸获得成功，7年后谷氨酸钠（味精）成功商业化，推动了氨基酸生产的大发展。目前全世界天然氨基酸的年总产量在百万吨左右，其中产量较大者有谷氨酸（占氨基酸总产量的75％）、蛋氨酸及赖氨酸，其次为天冬氨酸、苯丙氨酸及胱氨酸等。它们主要用于医药、食品、饲料及化工行业中。
氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液，也用作治疗药物和用于合成多肽药物。目前用作药物的氨基酸有一百几十种，其中包括构成蛋白质的氨基酸20种和构成非蛋白质的氨基酸100多种。
2.1氨基酸及其衍生物在医药中的应用
氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液。由多种氨基酸组成的复方制剂可直接注射到人体血液中，以帮助蛋白质严重缺乏的患者补充营养、维持氮平衡。临床上，主要应用于内外科患者低蛋白血症、消化吸收不良、慢性消耗性疾病、组织创伤、婴儿奶过敏等患者。另外，可部分地代替血浆，对创伤、烧伤和手术后的病人有增进抗病力，促进康复的作用。复方氨基酸制剂在现代静脉营养输液以及“要素饮食”疗法中占有非常重要的地位，对维持危重病人的营养，抢救患者生命起着积极作用，成为现代医疗中不可缺少的医药品种之一。
【知识拓展】
氨基酸输液
氨基酸输液是由多种结晶L‐氨基酸依特定比例混合制成的静脉内输注液。氨基酸输液必须含八种必需氨基酸和两种半必需氨基酸，必需氨基酸与非必需氨基酸之比一般在1∶1~1∶3之间，必需氨基酸的构型均为L‐型；非必需氨基酸的构型最好均采用L‐型。一般需加5％山梨醇或木糖醇，同时加半胱氨酸作稳定剂。
谷氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、胱氨酸、L‐多巴等氨基酸也可单独作用治疗一些疾病，如治疗肝病、消化道疾病、神经系统疾病、心血管病、呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力、儿科营养和解毒等。此外氨基酸衍生物在癌症治疗上出现了希望。
2.2氨基酸类药物的生产方法
氨基酸可由蛋白质水解制得，也可化学合成。目前氨基酸的生产方法有蛋白质水解法、发酵法、酶转法及化学合成法等四种。少数几种氨基酸（如酪氨酸、半胱氨酸、胱氨酸和丝氨酸等）是用蛋白质水解法生产，一部分是采用化学合成法和酶转化结合法生产，多数氨基酸都采用发酵法生产。
2.2.1水解法
以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质为原料，通过酸、碱及酶水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各种药用氨基酸的方法称为水解法。水解法生产氨基酸主要过程为水解、分离和结晶精制三个步骤。
随着氨基酸生产技术的进步，由蛋白质水解法提取氨基酸这一方法受到了很大的冲击，但在药用氨基酸的生产中仅有一定的意义。目前用水解法生产的氨基酸有L‐胱氨酸、L‐精氨酸、L‐亮氨酸、L‐组氨酸、L‐脯氨酸及L‐丝氨酸等。
2.2.1.1蛋白质水解方法
（1）酸水解法
一般用8mol/L左右的盐酸或硫酸于110~120℃水解12~24h。此法优点是水解迅速而彻底，产物全部为L‐型氨基酸，无消旋作用；缺点是色氨酸全部被破坏，丝氨酸和酪氨酸部分被破坏，且产生大量废酸污染环境。
（2）碱水解法
蛋白质原料经6mol/L氢氧化钠于100℃水解6h。该法水解迅速而彻底，且色氨酸不被破坏，但含羟基或巯基的氨基酸全部被破坏，且产生消旋作用。工业上多不采用。
（3）酶水解法
蛋白质原料在一定的pH和温度条件下，用蛋白水解酶作用蛋白质原料，得到氨基酸和小肽。此法优点为反应条件温和，无需特殊设备，氨基酸不破坏，无消旋作用；缺点是水解不彻底（产物中除氨基酸外，尚含较多的肽类），时间较长，易污染菌。工业上很少用该法生产氨基酸而主要用于生产水解蛋白及蛋白胨。
2.2.1.2氨基酸分离方法
（1）溶解度法
如胱氨酸和酪氨酸均难溶于水，但在热水中酪氨酸的溶解度较大，而胱氨酸溶解度变化不大，故可将混合物中胱氨酸、酪氨酸及其他氨基酸彼此分开。
（2）复合沉淀法
如精氨酸可与苯甲醛生成不溶性苯亚甲基精氨酸沉淀，后者用盐酸除去苯甲醛即可得到精氨酸。本法操作方便，针对性强，故至今仍用于生产某些氨基酸。
（3）吸附法
如颗粒活性炭对苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸的吸附力大于对其他非芳香族氨基酸的吸附力，故可从氨基酸混合液中将上述氨基酸分离出来。
（4）离子交换法
氨基酸为两性电解质，在特定条件下，不同氨基酸的带电性质及解离状态不同，故同一种离子交换剂对不同氨基酸的吸附力不同，因此可对氨基酸混合物进行分组或实现单一成分的分离。
2.2.1.3氨基酸的精制方法
分离出的特定氨基酸中常含有少量杂质，需进行精制，常用的有结晶和重结晶技术，也可采用溶解度法或结晶与溶解度法相结合的技术。如沸水中苯丙氨酸溶解度大于酪氨酸100倍，若将含少量酪氨酸的苯丙氨酸粗品溶于15倍体积（W/V）的热水中，调pH4.0左右，以脱色过滤可除去大部分酪氨酸；滤液缩至原体积的1/3，加2倍体积（V/V）的95％乙醇，4℃放置，滤取结晶，用95％乙醇洗涤，烘干即得苯丙氨酸精品。
2.2.1.4水解法生产胱氨酸举例
L‐胱氨酸存在于所有蛋白质分子中，尤以毛、发及蹄甲等角蛋白中含量最多。L‐胱氨酸具有增强造血机能、升高白细胞、促进皮肤损伤的修复及抗辐射作用。临床上用于治疗辐射损伤、重金属中毒、慢性肝炎、牛皮癣及病后或产后继发性脱发。其水解法生产包括水解、中和、粗制、精制等过程。
（1）水解
取l0mol/LHCl1000kg于2吨水解罐中，加热至70~80℃，投入毛发（毛发及蹄甲等角蛋白中胱氨酸含量最多）550kg，加热至100℃，再于1~1.5h内升温至110~117℃水解7h（自100℃时计）后出料，玻璃布过滤，收集滤液。
（2）中和
搅拌下，向上述滤液中加入30％工业液碱，至pH4.8后减速加入，直至pH7.0，静置36h，涤纶布滤取沉淀，离心甩干得L‐胱氨酸粗品。
（3）粗制
取上述粗品200kg，加10mol/LHCl120kg，水480kg，升温至65~70℃，搅拌半小时，加活性炭16kg，于80~90℃保温半小时，滤除活性炭。搅拌下用30％工业液碱调滤液至pH4.8，静置结晶，吸出上清液后，底部沉淀经离心甩干得胱氨酸粗品。
（4）精制、中和
取上述粗品50kg，加1mol/LHCl（化学纯）250L，升温至70℃，加活性炭1.5~2.5kg，85℃搅拌半小时，布氏漏斗过滤，3号垂熔漏斗过滤澄清。加1.5倍体积蒸馏水，升温至75~80℃。搅拌下用12％氨水（化学纯）中和至pH3.5~4.0，析出结晶，滤取胱氨酸结晶，蒸馏水洗至无氯离子，真空干燥得L‐胱氨酸成品。
2.2.2化学合成法
以卤代羧酸、醛类、甘氨酸衍生物、卤代烃及某些氨基酸为原料，经氨解、水解、缩合、取代及氧化还原等化学反应合成氨基酸的方法。
它的最大优点是在氨基酸的品种上不受限制，除制备天然氨基酸外，还可用于制备各种特殊结构的非天然氨基酸。由于合成得到的氨基酸都是DL型外消旋体，必须经过拆分才能得到人体能够利用的L‐氨基酸。现在用合成法制造的氨基酸有DL‐丙氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、色氨酸、苯丙氨酸。蛋氨酸和甘氨酸在今后一段时间里仍需采用合成法生产。
2.2.3发酵法
2.2.3.1基本原理
氨基酸发酵是指通过特定微生物在以糖为碳源、以氨或尿素作为氮源以及其他成分的培养基中生长，直接产生氨基酸的方法。
氨基酸发酵中，菌种主要为细菌，其次为酵母属。许多氨基酸是用人工诱变法选育的营养缺陷型变异株生产的，也有多株高产氨基酸的菌种是采用细胞融合技术及基因重组技术改造，如L‐谷氨酸、L‐赖氨酸、L‐色氨酸及L‐苏氨酸等多种氨基酸的基因工程菌，其中苏氨酸及色氨酸基因工程菌已投入工业生产。
