登陆注册
8918600000032

第32章 抗生素的生产

抗生素的生产方法有4种:发酵法、化学合成法半合成法和直接提取法。作为基本的抗生素生产技术,微生物发酵法依然发挥着巨大作用,日常使用的抗生素大部分都是利用微生物发酵法进行生产的。只是某些抗生素利用发酵法无法制得、或者希望在天然抗生素基础上再加强某些作用时,方才使用化学合成法制造抗生素,这种方法产量低而且成本高。

此外,来自于动植物的抗生素,如蒜素、海星皂苷等,则是从原料中直接提取。

15.1微生物发酵法

微生物发酵法是指在一定的营养条件和培养条件下,使菌种大量生长繁殖,在微生物菌种的生长代谢中产生所要的抗生素,再从发酵液中分离得到。该法具有生产成本低、产生的抗生素种类多等优点,也具有周期长、波动性大的缺点。

15.1.1生产工艺

生产工艺为:菌种→孢子制备→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取精制→产品检验→成品包装15.1.1.1菌种

生产用菌种应具有特点:生长繁殖快,发酵单位高,遗传性能稳定,在一定条件下能保持持久的、高产量的抗生素生产能力,培养条件相对粗放,发酵过程易于控制,合成的代谢副产物少,生产抗生素的质量好。生产所用菌种一般都采用沙土或冷冻干燥法保存。

15.1.1.2孢子制备

孢子制备的目的是使菌体扩增。将菌种接种于固体培养基上,在27℃培养7~10天即得孢子。注意控制适宜的湿度、温度及通风量,此外还要进行纯种和生产性能检验。

15.1.1.3种子培养

种子培养的目的是使孢子发芽、繁殖和获得足够数量的菌丝体。将孢子用无菌水制成悬浮液,接种入种子罐。接种后,在搅拌下通入无菌空气,保持一定的罐温,从而进行种子培养。种子培养采用逐级扩大,培养过程中需要对菌丝的形态和生化指标进行分析,确保种子质量满意后方可接种。

15.1.1.4发酵

发酵的目的是使菌丝体再生,合成大量的抗生素。培养基的主要成分有碳源(如葡萄糖、淀粉等)、氮源(如玉米浆、花生饼粉、黄豆饼粉、硝酸盐和铵盐等)以及无机盐和微量元素。不同抗生素的培养基有其独特的营养组分和最佳配比。

整个发酵过程是在纯种培养条件下进行的,所用的培养基和设备都必须经过灭菌,通常采用蒸汽灭菌,与培养液接触的罐体、管件都应严密不渗漏,避免杂菌污染。所通入的无菌空气需经空气净化系统处理。空气过滤器中采用的过滤介质有棉花、活性炭、超细玻璃纤维纸、石棉滤板和维尼纶滤布等。

接种量一般为5%~20%。发酵控制的参数有通气、温度、搅拌速度、补料、pH、某些专用前体、促进剂或抑制剂的用量等;发酵期间有时还要加入豆油或合成消泡剂控制发酵过程中产生的泡沫,同时补加葡萄糖、铵盐和前体物质等以延长抗生素生物合成期,增加抗生素的产量。发酵过程中需要分析的参数有菌丝形态、残含糖量、氨基酸、溶氧、pH和抗生素含量等。

15.1.1.5提取和精制

发酵结束后,进行发酵液预处理,然后进行抗生素的提取与精制。根据抗生素的化学、物理性质分别采用溶剂萃取、沉淀、离子交换或大孔树脂吸附等法进行提取、精制而得成品。不同抗生素根据其性质采用不同的精制方法。

15.1.1.6成品检验

根据国家药典进行检验,项目包括效价检定、毒性实验、无菌实验、热原实验、水分测定、水溶液酸碱度及浑浊度测定、结晶颗粒的色泽及大小测定等。

15.1.2抗生素发酵生产的特点

15.1.2.1菌体生长与产物形成不平行

抗生素属于次级代谢产物,它不是在生产菌菌体生长、繁殖时大量形成的,而是在菌体生长、繁殖至一定阶段后才大量合成的。因此,抗生素的发酵环节分为菌丝增长繁殖过程和抗生素的合成分泌过程。

另外,在发酵中,菌丝太少,当然抗生素产量低,但菌丝生长、繁殖太旺盛,菌体浓度过浓,抗生素产量并不是相应地提高。这两方面就是所谓的菌体生长与产物形成的不平行性。

15.1.2.2理论产量难以用物料平衡计算

由于目前对微生物的次级代谢过程和变化了解不完全,故抗生素的理论产量难以用物料平衡关系来计算。现在生产中发酵前对抗生素理论产量的预测都是凭经验,根据以前的生产情况做出来的。

15.1.2.3产量稳定性差

抗生素发酵生产中,由于生产菌种的变异退化、发酵所用培养基成分及其原料质量、中间代谢的控制、设备条件、操作条件等因素的差异,各批发酵所得的抗生素是不相同的,一般波动幅度为10%。

15.1.2.4特殊问题

(1)杂菌污染问题

抗生素工业生产的第一步就是对抗生素生产菌种进行扩大培养,获取足够数量的菌体。这一过程中需要多次接种和特种,很容易造成污染。一旦被污染,一方面会降低发酵单位;另一方面会增加杂质,使提取、精制困难。因此,既降低产量,又降低质量。

(2)抗生素的稳定性和质量问题

不同的抗生素在不同状态下的稳定性是不同的,有的抗生素在溶液状态下很不稳定,甚至在发酵过程中就一边产生一边分解。有的在提取中也很易遭到破坏、分解,直接降低了抗生素的产量。而且抗生素的分解产物与抗生素混杂在一起,在微生物产品的纯化过程中很难除去,又降低了产品的质量。因此,在抗生素的发酵生产中,要严格控制工艺条件,使抗生素的分解最小,提高产量,保证产品的质量。

(3)耗粮与动力消耗问题

这两个方面的消耗均很大,所以在研究菌种、发酵条件和工艺等问题时都要考虑尽可能降低耗粮和动力消耗。

15.2化学全合成

首先将需要合成的抗生素的化学结构分析清楚,然后按照这个结构去进行化学合成,实践表明,这种化学合成的抗生素也是具有良好抗菌作用的物质。该法只适用于少数抗生素,如氯霉素,其前提条件是抗生素的结构已经明确,而且结构简单。

15.3半合成法

主要是采用天然抗生素通过化学结构改造而得,临床上使用最多的半合成青霉素和头孢菌素等半合成抗生素,均由这种方法制取。其他如强力霉素、利福平、氯林可霉素等则分别通过土霉素、利福霉素SV和林可霉素的结构改造而制得。半合成抗生素与原抗生素相比具有明显的优点:抗菌效果强、抗菌谱广、抗生素的毒副作用小。目前临床上使用的半合成抗生素远比合成的抗生素多。

同类推荐
  • 春季奇招抗过敏

    春季奇招抗过敏

    大家对过敏并不陌生,很多人都经历过过敏。过敏虽然似乎无时不在,但是也有高发季节,如春季。春季本是欣欣向荣、充满阳光和快乐的季节。却也正因为它的欣欣向荣,容易催发过敏的发生。如何才能避免过敏,尽情享受这样美好的季节呢?本书将重点为大家讲述春季易于发生的过敏有哪些,以及如何防范和对症治疗。希望本书能对读者有帮助,并祝读者度过快乐的春天!
  • 察颜观色识健康

    察颜观色识健康

    本书从眼、耳、口、鼻等脸部不同器官,以及皮肤的肤色、身体的预警信号等方面出发,通过察颜观色来检查人体的健康状况,并介绍了一些简单又实用的身体部件诊病法和疾病预兆自查法。
  • 医心方

    医心方

    《医心方》是日本的国宝,是中日医学交流史上的一座丰碑。撰者丹波康赖(912-995)系东汉灵帝之后入籍日本的阿留王的八世孙,他医术精湛,被赐姓丹波,累迁针博士、左卫门佐。他于公元984年撰成《医心方》30卷,这是日本现存最早的医书,成为后来宫庭医学的秘典,奠定了医家丹波氏不可动摇的历史地位。该书荟集中国医学典籍达204种,其中大半在中国亡佚,集当时日本汉医之大成,内容广及医学的各个领域,乃至于养生、房中(性医学),后者则导致它在中国大陆被视为准禁书达几十年。
  • 系统解剖学实习指导

    系统解剖学实习指导

    本书按人体的九大系统进行编排,各系统独立成章,各章节内含目的要求、教具准备、实习内容、复习思考题和重点掌握等内容。
  • 脉经(传世名著百部第55卷)

    脉经(传世名著百部第55卷)

    本书将儒、释、道三家之精髓熔冶于一炉,总结了中国人为人处世的谋略、修身养性的智慧,融处世哲学、生活艺术、审美情趣于一体。
热门推荐
  • 心尖独宠:腹黑总裁迷糊妻

    心尖独宠:腹黑总裁迷糊妻

    一场神秘的晚宴里她被人下了迷药,投入了他的怀抱。事后,他将一张烫金的名片递给她:“做我的情人如何?”她不耻离开,却在复杂的娱乐圈中最终选择了低头,在潜规则下她步步而上,原以为在相处中他的心里渐渐有了她,却未曾想到,当他的初恋情人惊艳归来之时,他绝情的在她耳边低低警告:“记住你的身份,除了性,我的心永远都不可能给你一席之地!”她用微笑遮住一切情绪,什么都不说,更是用流产的行动告诉他,她不会争宠!三年以后,她华丽变身用崭新的身份接近他,只是为了狠狠的报复她,她收敛一切情绪,风情万种的依偎在他的怀里,修长的手指在他狂野的胸膛轻轻划动,唇边勾起深邃的笑意:“我想要你的心怎么办?”
  • 谁的青春,不疯狂

    谁的青春,不疯狂

    谁的青春不曾迷茫,谁的青春不曾疯狂。请把你的青春故事,说给我听。
  • 韶华时光曾旖旎

    韶华时光曾旖旎

    我有一个关于文学的梦,也有一个关于青春的梦。第一次写小说,虽然小说纯属虚构,人物的情感却是我真真切切设身处地去思考,甚至能够感同身受。当文学系才女遇上建筑系校草~~一个爱情的故事便悄悄地油然而生。故事相对真实、简单而平凡,却希望能成为你一个短暂的陪伴~
  • 废柴逆世:绝世炼丹师

    废柴逆世:绝世炼丹师

    一觉睡醒,狡诈,腹黑的上官冰莫名其妙魂穿成相府千金。嫡女?不受宠?无妨,她向来既来之则安之。周围的人个个心狠手辣,在背地里暗算她。她向来人不犯我,我不犯人,别人送上门来讨打,休怪她手下不留情:姨娘狠毒刁难,让她去黄泉。继母心狠手辣,让她脑袋开花。庶妹设计陷害,让她没脸见人。嫡妹抢未婚夫,让她成怨妇。昔日的花花公子对天许诺,愿舍弃大片森林,溺水三千,只取她这一瓢饮。还有那伤重不治,时日无多的未婚夫,夜闯小闺房,脸庞红润,目光贼亮,哪有半点要死的意思。
  • 小花仙之奇迹少女

    小花仙之奇迹少女

    四位花仙魔法使者,到了最后的一刻,三位花仙魔法使者都为了帮助花仙夏安安,已离开了安安的身边,安安要去把她们给救出来,能成功么,请看本文
  • 审判灵魂的永生公主

    审判灵魂的永生公主

    从她降临到这个世界上,拥有了超乎常人的美貌,与生俱来的那种王室的气质,一个善良的女孩,为了报仇,不惜一切代价,让所有的人都臣服在她的脚下。一无所知的小女孩,家人的背叛残杀,王室的王位争夺,原本她不在乎的东西,却成了无形的利剑,改变了她所有的命运。失去了挚爱的弟弟,唯一爱着她的人,看透了王室的一切,她决定让这个王室醒悟,和王室展开了她计划着的一场代价游戏。身负诅咒的她,得到巨大的能量后,得到了永生,生生世世惩罚着那些虚荣,贪婪,黑暗的灵魂。她只是为了能够有着纯净心灵的净土,善良的种子,才会绽放出美丽的花朵......
  • 逆问尘尽

    逆问尘尽

    我只是带上自己和别人的夙愿前行而已,别无他求.......
  • 梅靥公主复国记

    梅靥公主复国记

    梅靥诞生之日也是故国沦陷之时,好在九死一生存活下来,然却阴错阳差被仇人抚养长大,直到十二岁时才与母亲重逢幡然觉醒,于是修炼成绝世武功,凭借倾世美貌毅然投入到复国大计中去……
  • 无敌救世主

    无敌救世主

    一个二十一世纪地球上一事无成,什么事情都干不好,做任何事情都慢吞吞的手残死宅男,莫名其妙的被玩弄了自己人生一辈子的老天爷随手扔到了一个狼头人、狗头人、牛头人等怪物横行,人类社会地位猪狗不如的诡异异世界。经过一连翻与自己身体里觉醒的小萝莉随身系统无比搞笑的日常后,靠着强大无比的随身系统帮助,猪脚死宅男蜕变成为救世主主角,带领异世界被压迫的可怜兮兮滴人类们,走上了打倒一切压迫不服,异族同性男神统统打倒,异性女神统统推倒的潇洒无敌人生路。
  • 古雪哲禅师语录

    古雪哲禅师语录

    本书为公版书,为不受著作权法限制的作家、艺术家及其它人士发布的作品,供广大读者阅读交流。