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第10章 核酸类药物(1)

知识目标

掌握核酸类药物类别、应用和生产方法;

了解核酸类药物的发展趋势。

能力目标

具有核酸类药物的生产能力;

培养学生的自学能力、分析解决问题能力;

培养学生的团结协作精神。

核酸是生命的最基本物质,存在于一切生物细胞里。世界各国对核酸的研究和应用是非常活跃的,新的发现一个接一个地涌现出来,应用于临床的核酸及其衍生物类药物愈来愈多,并初步形成了核酸生产工业。1979年,我国召开了核酸科研生产会议,有力地推动了核酸的应用与生产的发展。随着对核酸秘密的揭示,对生命现象认识的不断深入,利用核酸战胜危害人类健康的各种疾病,将会有新的飞跃。

4.1分类及其在医药中的应用

随着人们对核酸类物质研究的深入,该类药物也得到了迅速发展,在癌症、肝病、心脏疾病等多种疾病的治疗和预防方面应用十分广泛,主要核酸类药物的品种与用途见表4‐1。

核酸类药物分为两大类:一类是具有天然结构的核酸类物质,一类是碱基、核苷、核苷酸的结构类似物或聚合物。

4.1.1具有天然结构的核酸类物质

这些物质是生物体合成的原料,或是蛋白质、脂肪、糖生物合成、降解以及能量代谢的辅酶。缺乏这类物质会对生物体代谢造成障碍,发生病态。提供这些药物,有助于改善机体的物质代谢和能量平衡,加速受损组织的修复、促使缺氧组织恢复正常生理机能。临床已广泛使用于放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病、肌肉萎缩等代谢障碍。这类药物有辅酶A、腺苷、尿苷、肌苷、腺苷酸、尿苷酸、肌苷酸、腺三磷、胞三磷、辅酶I(CoI)、辅酶Ⅱ(CoⅡ)、黄素腺嘌呤二核苷酸等。

这些物质是生物体自身能够合成的,毒副作用小,多用发酵法和提取法生产。

4.1.2碱基、核苷、核苷酸的结构类似物或聚合物

这类物质是由自然结构的核酸类物质化学改造得到的,与天然核酸类物质结构相似,但不具有天然核酸的功能。如在DNA合成过程中,核苷类似物可以掺入进去,但却不能合成有正常功能的核酸链,从而使病毒的复制终止。这类核酸药物是治疗病毒、肿瘤、艾滋病的重要药物,也是产生干扰素、免疫抑制的临床药物。如叠氮胸苷(AZT)是1987年美国FDA批准的治疗艾滋病的药物,化学名为3′叠氮‐2′‐脱氧胸腺嘧啶核苷。其药理作用是在体内经磷酸化后生成3′—叠氮‐2′‐脱氧胸腺嘧啶核苷酸,该核苷酸取代了正常的胸腺嘧啶核苷酸参与病毒DNA的合成,含有AZT成分的DNA不能继续复制,从而达到阻止病毒增殖的目的。

【知识拓展】

目前已上市的乙型肝炎抗病毒药物主要有两类,即干扰素和核苷(酸)类似物。临床用于乙肝治疗的核苷类似物治疗药物主要有:拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦,分别为胞嘧啶核苷类似物,腺嘌呤核苷类似物和鸟嘌呤核苷类似物。

这类药物有氮杂鸟嘌呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、磺硫嘌呤、氯嘌呤、乳清酸、氟胞嘧啶、氟尿嘧啶、聚肌胞苷酸、聚腺尿苷酸等。临床上已经用于抗病毒的核苷类药物有三氟代胸苷、叠氮胸苷、阿糖腺苷等8种。

【知识拓展】

阿糖腺苷

阿糖腺苷又称腺嘌呤阿拉伯糖苷,分子中阿拉伯糖代替了腺嘌呤的戊糖。阿糖腺苷是一种DNA病毒抑制剂,目前被认为是治疗单纯疱疹脑炎最好的药物。

阿糖腺苷在体内转化为阿糖腺三磷,是脱氧腺三磷(dATP)的拮抗物,从而抑制了以dATP为底物的病毒DNA聚合酶的活力。

阿糖腺苷生产是先将尿苷转化成阿糖尿苷,再转化成阿糖腺苷。

4.2生产方法

核酸类药物的生产方法主要有提取法、水解法、酶促合成法和发酵法,生产中常依其性质的差异采取不同的分离纯化方法。

4.2.1提取法生产

提取法生产DNA、RNA的主要工艺是先从原材料中提取核酸与蛋白质混合物,再用沉淀法分离核酸与蛋白质,然后离心分离出DNA与RNA。此外,提取法也可用于核苷酸的生产,如从兔肌肉中提取ATP,从酵母或白地霉中提取辅酶A等。

DNA是脱氧核糖核酸,主要存在于细胞核染色体中,制备DNA常用的原料是动物组织或细胞。RNA是核糖核酸,主要在细胞的微粒体中,所以核酸的丰富资源是微生物。下面主要介绍提取法制备RNA的过程。

从微生物中提取RNA是工业上最实际有效的方法。在细菌中RNA占5%~25%,在酵母中占有2.7%~15%,在霉菌中占0.7%~28%,面包酵母含RNA4.1%~7.2%。由于酵母和白地霉含丰富的RNA,含DNA则很少,不需特地分离,RNA又容易提取,故是制备RNA的好材料。所以工业生产上,主要采用啤酒酵母、面包酵母、酒精酵母、白地霉和青霉菌等为原料制备RNA。从酵母和白地霉中制备RNA时,一般先用稀碱法和浓盐法使RNA从细胞中释放出来,然后再进行提取、沉淀和纯化。

实例:取100g压榨啤酒酵母(含水分70%),加入230ml含NaOH3g的水,20℃以下缓慢搅拌30min。用6mol/LHCl调至pH7,搅拌15min,离心得清液225ml。冷却至10℃以下,6mol/LHCl调至pH2.5,置冷过夜,离心得RNA1.8g(纯度80%)。

4.2.2酶解法

该法用于核苷酸的生产。先用提取法获得DNA或RNA,然后用酶水解DNA或RNA生成核苷酸,然后再分离提取核苷酸。从酶解液中分离核苷酸,采用阴阳离子交换树脂柱有序排列组合,将酶解液串联上柱,分段洗脱,该工艺具有较高的回收率,可一次性自酶解液中分离得到纯度高达98%以上的核苷酸。

最常用的酶有桔青霉A.S3.2788产生的5′‐磷酸二酯酶,也可用红酵母发酵所产生的3′‐磷酸二酯酶。此外,还可用牛胰核糖核酸酶(RNaseA)、蛇毒磷酸二酯酶(VPDase)、脾磷酸二酯酶(SPDase)等。

由于酶的产生菌不只产生单一的酶,使用时要严格控制条件。如桔青霉A.S3.2788,pH控制在6.2~6.7,温度63~65℃,底物质量浓度1%,酶液用量20%~30%,反应2h,这样磷酸二酯酶活力最高,水解RNA或DNA变成5′‐核苷酸。5′‐磷酸二酯酶没有碱基专一性,作用于磷酸二酯键C‐3′位置上,即从链的3′‐羟基端开始逐个切下5′‐核苷酸,当链的5′‐端带有磷酸单酯、3′‐端为羟基时作用最快。

应用5′‐磷酸二酯酶水解核酸可制备各种核苷酸,再用核苷酸进一步生产ATP、CoA、UTP和胞二磷胆碱等许多种生化药物。

4.2.3半合成法

4.2.3.1基本原理

半合成法即微生物发酵与合成法并用的方法。核酸类似物主要由自然结构的核酸类物质进行半合成而制备。如叠氮胸苷是以水解DNA制备的胸苷为起始原料,经过七步化学反应合成的。

此外,酶促合成法也广泛应用于核酸类药物的生产中,如用磷酸化法生产腺苷三磷酸,用阿糖尿苷酶法合成阿糖腺苷,肌苷转变为肌苷酸等。

4.2.3.2腺苷三磷酸生产举例

腺苷三磷酸是机体自身产生的高能物质,参与吸收、分泌和肌肉收缩等各种生化反应,在生命活动中起着极其重要的作用。药用品为含3个结晶水的二钠盐。

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