石达开于5月12日率三四万人自云南昭通进入四川宁远府境。四川总督骆秉章与布政使刘蓉早已沿大渡河严密布防：署雅州府（冶今雅安）知府蔡步钟就近募勇，配合总兵唐友耕等部扼守北岸安庆坝至万工汛大小渡口；松林地（今石棉西北）土司千户王应元率“士兵”扼守松林河，并调胡中和部驻扎于化林坪（今泸定南）一带，以为声援；都司谢国泰部守猛虎冈，控制通打箭炉（今康定）之路；邛部（今越西东北）土司岭承恩率兵控制越嶲大路各隘，以逼迫石部“入夷地小径”，然后“从后路包抄”。清军如此层层设防，对不熟悉当地地形而又孤军深入的石达开部来说，几如陷阱。
石部由宁远北进时，侦知越嶲大路有敌军扼守，便以“土人”为向导，绕经冕宁，抄小路北上，直抵大渡河边的紫打地（今安顺场）。紫打地在崇山峻岭之中，大渡河横亘于前，松林河及祭罗河分隔左右，又逢大雨，河水骤涨，敌军严守对岸渡口，石部实难飞渡。石达开只得命令部队搭棚驻扎，赶造船筏，准备强渡，5月21日，以四五千人强渡大渡河未成，船筏全毁，伤亡甚众。后决定西渡松林河，冀由泸定桥直趋天全，因遭土司王应元等部的阻击，西进计划又告落空。嗣后，清军四面逼攻，石部弹尽粮竭，陷入绝境。石达开曾致书王应元等，许以重金“买路”，但遭拒绝，乃于6月3日令所部分两队突围。一队抢渡大渡河，一队抢渡松林河，均来成功。他见大势已去，令妻妾五人，幼子二人投河自尽，自带五岁幼子石定忠及宰辅曾仕和等四人于6月13日前往清军营垒，幻想牺牲自己，保全部众。岂知反动派决不刀下留情，他们将石部所剩七千余人全部处死，并将石解往成都。8月6日，石达开于成都从容就义，时年三十三岁。
进至黔江的李福猷部得悉石达开在大渡河全军覆没的消息，乃放弃入川会师的计划，东入湖南永绥，然后沿湘黔边境南下，经会同。绥宁重入广西，于10月9日攻占龙胜。10月17日，又经兴安东趋灌阳；此时，李福猷与其弟李福忠发生分裂。李福猷自率一部由灌阳东入湖南道州、江华，活动于粤桂边境，年底被清军消灭。李福忠则率部经湖南城步、通道入贵州，后在湘桂黔边区坚持斗争，直至1871年8月失败。
石达开于1857年率部出走后，行程数万里，进行了历时六年的远征，最后终于在四川大渡河畔全军覆没，这个历史教训是非常深刻的。
石达开率军他走，不符军心民意。随着其错娱行动被越来越多的人所认识，加上孤军远征，困难越来越大，广大将士感到前途渺茫，以致分化和投敌事件屋山不穷，直至在广西境内发展到众叛亲离的地步。
石达开率军远征的目标是进入四川，这是他在起义初期就提出过的进军方向。四川是清王朝的战略要地之一，又利于割据，倘能入掘该省，实行正确的方针政策，反抗清王朝的统治，对全国革命自然是有利的。但石达开在当时形势下，以其所处的战略位置（远离四川），不依靠革命势力强盛的江、浙、皖、赣、而孤军远征四川，胜利的把握是不大的。在进军过程中，石达开在作战指导上又缺乏一个正确的方针，东奔西走，强攻坚城，以致劳师费时，给了敌人以部署防御的时机。经过广西大分化之后，老部队所剩无几，而清廷已调骆秉章及万余湘军加强了四川的防御，石达开不能根据变化了的情况，放弃进军四川的计划，改取联合西南各族人民起义军共同反清的方针，以积聚力量，等待时机，再图大举，而是不顾主客观情况，执意进川，结果一败再败，造成全军覆没的可悲结局。
石达开在太平天国前期战争中不愧为著名的战将，但自率部脱离天京之后，孤军冒进，没有后方的支持，没有友军的配合，成了流寇式的草莽英雄。尽管一度拥有号称数十万之众，却没有打过多少象样的胜仗，一直摆脱不了被动的处境，最后终于陷入绝地，被数量有限的清军和土司部队所歼灭。石达开这位“绝世英物”，竟成了清军的俘虏，这决不是什么“恶运使然”，也不是偶然发生的不幸，而是他政冶上不顾大局，军事上实行流寇主义所导致的必然结果。
二破江北大营与三河镇大捷（1858年8月～11月）
石达开出走后，安王洪仁发、福王洪仁达掌握了太平天国的军政大权。由于他们毫无军政才能，朝中文武大臣不服。1857年10月，洪秀全改以蒙得恩为正掌率，陈玉成为又正掌率，李秀成为副掌率，代替安，福二王执政。次年，洪秀全又提拔了一些年青将领，恢复了早期的五军主将制，封陈玉成为前军主将，李秀成为后军主将，李世贤为左军主将，韦志俊为右军主将，蒙得恩为中军主将兼正掌率，掌理朝政。这些措施，对稳定政局起了一定作用。然而，在军事上，太平天国当时面临的形势仍然是十分严酷的。继1857年底镇江、瓜洲失守之后，1858年1月，江南大营的清军进扎天京高桥门、龙脖子，进逼秣陵关；江北大营则于1858年春移驻天京对岸之江浦，浦口，会同江南大营，缩小对天京的包围圈。同年5月，九江失守，天京的西面屏障安庆也受到湘军的直接威胁。直至同年9月和11月太平军取得二破江北大营与三河镇大捷之后，形势才为之一变，基本上扭转了天京内讧以来太平天国在军事上萎靡不振的局面。
一、枞阳会议
为解天京之围，李秀成于1858年3月底请命出京，途经芜湖，与其弟李世贤商定，“一人敌南岸，一人敌北岸”。不久，李秀成自率部将陈坤书等五千余人，分别由芜湖和东梁山渡过长江，齐集含山，于5月8日再克安徽和州（今和县），接着又连占全椒，滁州（今滁县）、来安。
由于天京被围日紧，南郊板桥、大胜关已被敌攻陷，七桥瓮、印子山、雨花台也处于敌军的直接威胁之下。李秀成日夜焦虑，在全椒加紧操练部队，准备先扫清江浦、浦口之敌，以安定天京人心。6月5日，他率兵五千余人自全椒进扎江浦大刘村，拟取道桥林进攻江浦，浦口。次日，江北大营统帅德兴阿督军万余进攻大刘村。时适大雨滂沱，太平军疏于戒备，以致寡不敌众，初战失利，损失干余人，新旧营垒十三座尽失。这使李秀成意识到，单凭一军之力，难解天隶之围，于是行女各路将赖，约定在安徽枞阳举行会议，共商救京办法。
8月上旬，李秀成与陈玉成，李世贤等将领于枞阳商定：先由陈玉成、李世贤等率部攻克安徽庐州（今合肥市），然后由吴如孝率部在庐州东北一带活动，牵制胜保所部清军，陈玉成则率主力速进滁州东南的乌衣镇一带，会同李秀成部全力进攻江北大营。
枞阳会议使李秀成、陈玉成等人“各誓一心，订约会战”，并制定了较正确的作战方针，为再破江北大营以解京围奠定了基础，因而在太平天国后期战争历史上具有相当重要的意义。
二、再克庐州与二破江北大营
1858年8月11日，陈玉成，李世贤、吴如孝三邮联合行动，由舒城三河镣向庐州逼进。当时，新任安徽巡抚翁同书尚未到任，庐州城内仅有清军数千，由副都统峨麟瑞督率驻守，另由新任安徽布政使李孟群带勇万人驻守南郊。8月23日晨，太平军两万余人从西、南两个方向直逼城垣。清军未及交锋，即纷纷惊溃（李孟群部西逃六安）。当天中午，太平军即进占庐州城。
太平军再克庐州，清廷上下为之震动。咸丰帝立即任命胜保为钦差大臣，督办安徽军务，所有皖境各军均归节制。同时，谕令湖广总督官文从沿长江东下的鄂军中分派劲旅，赴援庐州；谕令德兴阿从江北大营中酌拨马步官兵，前往庐州“协剿”。清廷严仓胜保及各路将领务必将庐州即日收复。
太平军的主要进攻目标并非庐州，而是江北大营，因此，未等清军援兵赶到，陈玉成早已挥军由界牌直趋滁州，于9月中旬抵乌衣一带，与自全椒进抵该处的李秀成绍会师。在此之前，吴如孝按约率部自庐州北进，占店埠镇（今肥东）及其东北之梁园，进逼定远，以牵制胜保军。
当时，江北大营统帅德兴阿拥有兵勇一万五千余人，以浦口、江浦之间的陡冈，安定桥，小店（今永宁镇）一带为重点，分驻于西至江浦石碛桥（今桥林）、高旺，东至瓜洲，三汊河，北至来安，施官集的广大地区内，绵延二百余里，长江内则有水师巡船往采游弋，以资接应。战前，德兴阿得意地说：“各路马步兵勇，或多或少，择要分布，有警则奋粥向前，贼多则添拨援应；海全一军驻扎石佛寺，无论何处紧急，酱可策应。”他认为攻守都有把握，但作战结果表明，清军的这种分散部署，正好给了太平军以各个击破的极好机会。
李秀成、陈玉成两郎太平军会师乌衣之后，众达数万，与江北大营清军相持。9月26日，德兴阿派出部队由小店进攻乌衣。太平军奋起迎战，大败清军，歼敌三四千人。27日，太平军乘胜向小店发起猛攻，击败由江南大营来援的总兵冯子材部五千人。陈玉成部于是冲破清军陡冈军营，直下浦口，在从九袱洲渡水前来的太平军配合下，再衣大败敌军，并将浦口一带的清军营垒全部烧毁。清军见后路被袭，阵势大乱，纷纷夺路而逃。德兴阿先逃六合，后由水路逃往扬州。陈玉成部随即于29日占领江浦。至此，江北大营再次被摧毁，清军前后损兵万余人。太平军攻破江北大营之后，恢复了天京与江北的联系，保障了对天京的供应。同时，大大地鼓舞了士气，为夺取三河镇大捷创造了条件。
二破江北大营之后，李秀成率部东进，于10月4日占仪征，9日占场州，清军不战而逃，德兴阿北逃邵伯镇。15日，江南大营帮办军务张园梁率兵六千余人由镇江渡江北援，李秀成以兵力单薄，于21日弃守扬州，继又退出仪征。在李秀成率部东进的同时，陈玉成率部由浦口北攻六合，由于道员温绍原据城死守，直至24日才攻克。
江北大营惨败后，清廷将德兴阿革职，并决定撤去江北大营建制，江北军务由江南大营统帅和春统一节制。
三、三河镇大捷
1858年5月，浙江布政使、湘军悍将李续宾率部攻陷九江后，湖广总督官文、湖北巡抚胡林翼等即拟订“东征计划”，准备乘胜东援安徽。不久，李续宾即率部渡江，返回湖北。同年8月，太平军攻克庐州，官文便命令。李续宾迅速进兵，攻克太湖，即乘势扫清桐城、舒城一路，疾趋庐州，会图克复，兼扼贼匪北窜”。所以，当陈玉成、李秀成部挥师东向，进攻江北大营时，江宁将军都兴阿和李续宾等即率兵勇万余人自湖北东犯安徽，9月22日陷太湖，然后分兵为二：都兴阿率副都统多隆阿和总兵鲍超所部进逼安庆，李续宾率所部湘军北指庐州。
李续宾部于9月27日陷潜山，10月13日陷桐城，24日陷舒城，接着指向舒城东面五十余里的三河镇，准备进犯庐州。
三河镇位于界河（今丰乐河）南岸，东濒巢湖，是庐州西南的重要屏障。该镇原无城垣，太平军占领后，新筑了城墙，外添砖垒九座，凭河设险，广屯米粮军火，接济庐州、天京，因而在军事上、经济上都居重要地位。时太平军守将为吴定规。
10月24日，陈玉成刚克六合，即接到湘军大举东犯安徽的报告，便毅然决定回兵救援。并启奏天王，调派李秀成部同往。
11月3日，李续宾率精兵六千进抵三河镇外围。11月7日，分兵三路向镇外九垒发起进攻：义中等六营进攻河南大街及老鼠夹一带之垒，左仁等三营进攻迎水庵、水晶庵一带之垒，副右等二营进攻储家越之垒。李续宾则亲率湘中等二营为各路后应。太平军依托砖垒顽强抵抗，大量杀伤敌人，但由于己方伤亡亦众，便放弃镇外九垒，退入镇内。
在湘军进攻三河镇外围的当天，陈玉成率大队赶到，扎营于三河镇南金牛镇一带。11月14日，李秀成也率部赶到，驻于白石山。至此，进抵三河镇一带的太平军众达十余万人，军势大壮。
在太平军强大援军的威胁下，李续宾的部将曾建议退守桐城。但李一意孤行，认为“军事有进无退，当死战”，竟于11月15日深夜派兵七营偷袭金牛镇。次日黎明，当行至距三河镇十五里的樊家渡王家嗣堂时，与陈玉成军遭遇。太平军且战且走，将敌人诱至设伏地域。当时大雾迷漫，咫尺莫辨，湘军偷袭部队经太平军勇猛冲杀，死伤过半，队伍星散。李续宾闻报，亲自率兵四营往援，连续冲锋数十次，均不得入。驻扎于白石山的李秀成部闻金牛镇炮声不绝，立即赶往参战：驻守三河镇的吴定规也率部出城合击清军。李续宾见势不妙，逃回大营，并传令各部坚守待援。实则这时守垒的湘军有的已经逃散，有的被太平军阻截在外，因而有七个营垒迅速被太平军攻破。接着，李续宾的大营也被太平军包围。他督军往来冲突，终不得脱，当夜被太平军击毙（一说自杀）。之后，太平军继续围攻负隅顽抗的残敌，至18日，全部肃清。这一仗，太平军一举消灭湘军精锐近六千人，是太平天国革命战争后期一次出色的歼灭战。
