二月，置云南布政司，改中庆路为云南府，任汝南侯梅思祖、平章潘原明署司事，以张为参政。
闰二月，蓝玉、沐英等率军进攻大理。起初，大理城由云南土目段世控制。段世听说明军到大理城的南面，于是聚众扼守下关，以保大理城。大理城在云南西部，是仅次于昆明的第二大城，战略地位十分重要，大理城旁倚点苍山，西临洱海。土目段世听说蓝玉军至，聚众扼守下关。下关的战略地位十分重要，是大理城的南大门，于是下关被攻陷，大理难保。所以，蓝玉军与段世兵在下关、大理城展开了一场大战。蓝玉军到品甸，派定远人王弼率兵，由洱水东趋上关，配合一支明军直逼下关，形成犄角之势。夜半，遣都督胡海佯出石门，沿小道，绕到点他山之后，攀木援岸而上，树立旗帜。黎明，大军抵达下关，段军见敌军兵强马壮欢腾踊跃，一时惊慌不知所措。此时，沐英身先士卒，策马渡河，水没马腹，将士紧随，莫敢掉队，遂斩关而入。山上军看见此情景，也奋勇往下攻，使敌腹背受敌，敌军大溃退，大理城遂被攻陷，生擒段世。蓝玉遂分兵攻鹤庆，下丽江，破石门关，陷金齿。紧接着，车里，摩此夕、和泥、平缅等地相继投降，云南全部平定。
三月，蓝玉派兵攻下万户砦，重新定立云南所属府52、州63、县54。傅友德遣使，将以前元威顺王之子伯伯及梁王家属三百余人押送回京师。
四月，云南东北部的乌撒、东川、芒部发生叛乱，傅友德传檄于沐英，合兵进讨。西堡蛮贼侵犯普定，被贵州卫指挥同知顾成击败。
六月，朱元璋又遣使谕安陆侯吴复、平凉侯费聚、配合征南三将军攻伐乌撒、乌蒙。东川、芒部、磐石、关索岭诸蛮。七月，沐英自大理回到滇池，同傅友德军联合攻击乌撒，斩敌三万人，获马牛关万计，剩余的敌人四散逃亡，乌撒悉平。因乌撒、乌蒙、芒部三府，距四川近，为便于管辖，隶于四川布政司。九月，云南城被土官杨苴为首的土蛮围攻。当时傅友德、沐英率大军分兵进攻还没有臣服的诸蛮，云南城只留指挥冯诚守御。土官杨苴等诸蛮，以为大军已走，云南城空虚，遂相继煽乱，诸蛮20万将云南城围住。沐英得此消息，自乌撒选精兵来援，同冯诚合兵剿捕，斩敌六万人，生擒4000，诸部才被平定。
洪武十六年（1383年）三月，朱元璋鉴于云南悉平，命耿炳文往谕傅友德、蓝玉等班师回京，由副将军沐英以数万精兵留镇云南。
开国猛将常遇春
常遇春，字伯仁，怀远（今安徽怀远）人。他外貌异常魁伟，胆量力气超乎常人，手臂特别长，善于射箭。起初跟从刘聚当强盗，后察觉到刘聚始终成不了大事，就去和阳投归朱元璋。还未到和阳，因困乏在田间睡着了，梦见一个披甲举盾的神人向他喊道：“快起来，起来，你的主君来了！”遇春从梦中惊醒，这时朱元璋正好从这里经过，常遇春赶忙上前迎拜。当时是元至正十五年四月。不多久，常遇春自告奋勇请求当军队的前锋。朱元璋说：“你只是因为饥饿才来这里找饭吃的，我怎么能收留你呢？”常遇春再三请求，朱元璋说：“待渡江以后，你再为我效力为时也不晚。”朱元璋部队逼近牛渚矶，矶上布满了元兵，船离岸将近有三丈多，没有人能登上岸去。常遇春驾船飞速前来，朱元璋命令上前进攻。他应声而动，挥舞着手中的戈直向前冲。敌人接住他刺去的铁戈，他借势一跃，登上江岸，一边口中大喊，一边东跳西突地砍杀敌兵。元军溃败了。这时其他将领乘胜追击，顺势攻下了采石，进而攻取太平府。常遇春被授为总管府先锋，又进为总管都督。
这时，将士的家眷和部队辎重都在和州，元朝中丞蛮子海牙又一次派水军袭击占据了采石矶，使和州和太平之间的水路阻塞。朱元璋亲自率军去攻打元兵，他派常遇春在各处多设疑阵分散敌人兵力。战斗打响后，常遇春驾着小船，将海牙的船队冲散成为两部份。朱元璋军随即从左右出击，大败元军，缴获了敌人的全部战船。江上的道路又畅通了。接着命令常遇春守溧阳，配合攻打集庆，战功最著。又跟从元帅徐达攻取镇江，接着进取常州。张士诚的军队在牛塘包围了徐达，遇春前去救援，攻破了敌人的包围，俘获了敌方将领，被提升为统军大元帅。攻下常州后，又迁升为中翼大元帅。随即跟从徐达攻打宁国，被流箭射中，他包扎好伤口后又继续作战，拿下了宁国。另外攻取马驼沙，率水师攻打并取下了池州，为此进升为行省都督马步水军大元帅。他跟从朱元璋取下婺州，转任同佥枢密院事，驻守婺州。后又带兵去围攻衢州，出奇兵突入衢州城南门的瓮城，捣毁了敌人的防御工事，随即迅速攻城，终于拿下城池，俘获对方武装兵士一万余人，常遇春升为佥枢密院事。进攻杭州时，常遇春的部队失利，被召回应天府。又跟随徐达拔掉了赵普胜的水寨，配合守卫池州，又在九华山下大败陈友谅军。
常遇春像陈友谅进逼龙湾，常遇春用五支军队设下埋伏，大败友谅军，终于又收复了太平府，论功遇春最高。朱元璋追击陈友谅到江州，命令常遇春留守太平府。常遇春用法严明，军民都恭守没有敢违反的，又进升为行省参知政事。他跟从朱元璋攻取安庆。陈友谅军在长江里流动游弋，常遇春出兵袭击，他们都转身逃走，朱元璋于是乘胜取下江州。后还守龙湾，支援长兴，俘获、斩杀了张士诚的士兵五千多人，张士诚部将李伯撤围逃跑。朱元璋命令常遇春修筑安庆城。
起初，朱元璋任用的将帅中最有名的是：平章邵荣、右丞徐达和常遇春三人。其中邵荣是老将，尤其善于打仗，但到这时他却居功骄慢，心有不轨的企图，和参政赵继祖谋划用伏兵来搞叛变。事情被察觉后，朱元璋想宽恕邵荣一死，常遇春径直上前对朱元璋说：“臣子有了谋反的名声，还有什么可以宽宥的？我绝不和他共生！”朱元璋于是请邵荣饮酒，流着眼泪下令处斩了邵荣，从此就更加喜欢、器重常遇春了。
池州将领罗友贤占据了神山寨，勾结张士诚，常遇春打败并杀死了他。跟从朱元璋支援安丰，等他们到达时，吕珍已攻占了安丰，杀了刘福通，听说朱元璋大军到来，吕珍也集合兵力抵抗守卫。双方交战时，朱元璋的左、右两路大军都被吕珍打败，这时常遇春率兵从横里冲击敌阵，三战三胜，俘获了吕珍的兵士车马不计其数。接着配合徐达围攻庐州。城即将攻下时，陈友谅军包围了洪都，朱元璋召常遇春回守。朱元璋各部队会师攻打陈友谅，在彭蠡的康郎山双方相遇。陈友谅军的战船高大，又据上流，战锋很税利。常遇春和其他将领一起与敌大战，喊杀声震天动地，无不以一当百。陈友谅的骁将张定边驾船直攻朱元璋的坐船，朱元璋的船恰恰又搁浅，几乎被击毁。常遇春发箭射中了张定边，朱元璋的船才得以脱险，但常遇春的船又搁浅了。这时有一条战败的船只顺流而下，撞上遇春的船只才使他也脱险。双方转战三天三夜，朱元璋军纵火焚烧陈友谅战船，湖水被火光映得通红，陈友谅不敢再战了。众将领认为陈友谅军还很强盛，想放他逃走，只有常遇春一言不发。等到朱元璋军出了湖口，众将领想放船顺流东下，朱元璋却下令发舟上溯，把守住上游。常遇春于是沿江而上，众将领跟他前去。陈友谅被逼得走投无路，只得率百余艘船突围。众将领率军迎面阻击，陈友谅军彻底崩溃，陈友谅本人也战死。部队凯旋，论功行赏，常遇春功排第一，被赏赐丰厚的钱财、丝帛和土地。又跟从朱元璋围攻武昌。朱元璋回应天府，留下常遇春继续率军围困武昌。
第二年，朱元璋即吴王位，进升常遇春为平章政事。朱元璋又到武昌视察军队。陈友谅的丞相张必先从岳州来增援武昌守军。常遇春趁他的部队还未结集，迅速出击擒获了他。武昌城中的士气为此一落千丈，守将陈理终于投降，常遇春随即占取了荆、湖各地。他又跟从左相国徐达攻克庐州，还带兵打下了临江的沙坑、麻岭、牛陂等寨，擒获了陈友谅伪汉知州邓克明，接着攻下吉安。常遇春围攻赣州，熊天瑞坚守抵抗，久攻不下。朱元璋派遣使者对常遇春说：“攻打城市不能多杀人。如果得到了土地而没有人民百姓，那又有什么好处？”于是常遇春挖壕沟、树木栅，围困赣州城。屯兵六个月，熊天瑞人力财力都耗尽了只好投降，常遇春果然不杀戮无辜。朱元璋知道后十分高兴，亲自写信予以表扬勉励。常遇春于是趁兵势正盛的威风去劝谕南雄、韶州的敌人投降，接着又返师平定了安陆、襄阳。之后跟徐达攻克泰州，击败张士诚的援兵，率领水军在海安筑坝以遏制敌人前进。
这年秋天，常遇春被授为副将军，率军讨伐张士诚的吴国，先后在太湖、毗山、三里桥大败吴军，接着进逼湖州。张士诚派兵前来救援，驻扎在旧馆，在常遇春大军后面出现。常遇春带领一支小部队从大全港出发在东阡筑营，更在吴军的后面。敌方派出精锐部队来进攻，将士们奋勇回击打退了敌兵。遇春袭击了平望张士诚的右丞相徐义，将吴军的赤龙船全部烧毁，在乌镇又一次打败了他，向北追到升山，破了他的水陆营寨，俘获了屯驻在旧馆的全部士兵，这样湖州终于被攻下来了。接着参加围攻平江的战斗，驻军虎丘。张士诚暗中派部队向常遇春逼近，常遇春在北濠与对方交战，打败对方，差一点将张士诚抓获。相持了一段时间后，别的将领攻破葑门，常遇春也攻破阊门进入苏州城，张士诚的吴国被扫平。常遇春进升中书平章军国重事，封为鄂国公。
常遇春再次被拜为副将军，和大将军徐达统帅大军北征。朱元璋亲自告谕常遇春说：“统兵百万，摧折敌人锐锋，攻陷对方坚阵，没有人能比得上你副将军，我不担心你不能作战，而是担忧你轻敌啊！身为大将，却喜欢和小校官们斗，这实在不是我所期望的！”常遇春恭敬地接受。部队出发后，朱元璋又让遇春兼太子少保衔，配合徐达打下山东各郡，攻取汴梁，转而进攻河南。元兵五万人在洛水北岸列阵布防。常遇春单枪匹马冲入敌阵，敌人二十多个骑兵一起将手中槊矛向常遇春刺去。常遇春一箭射死了对方的前锋，高声呼喊着策马突入敌阵，部下壮士紧随他前进。敌人大败，遇春带兵追击了五十多里。他逼降了梁王阿鲁温，河南郡县便相继攻下。到汴梁拜见了朱元璋，接着又与大将军徐达攻扫河北各郡县。先驱兵取下德州，随后统领水师沿黄河而进，在河西务击败元兵，攻克通州，最后进入元大都。另外还取下保定、河间、真定。
常遇春和徐达攻打太原，元将扩廓帖木儿前去援救。常遇春对徐达说：“我军骑兵虽已调集，但步兵还没到，马上和他们交战一定会有较大伤亡，我们夜间去偷袭则可以达到目的。”徐达说：“很好。”这时正好扩廓的部将豁鼻马前来约降，并且请求同意让他为内应，于是挑选了精良骑兵，口中衔枚在夜间前往偷袭。扩廓正点着蜡烛在研究军书，遇到来袭，仓卒之间竟不知从那里逃跑，光着一只脚，骑上一匹劣马，只带了18个骑兵往大同方向逃去。豁鼻马应约来降，得到了他的四万兵士，终于取下了太原。常遇春追击扩廓到忻州才返回。朱元璋下诏改常遇春为左副将军，位居右副将军冯胜之上。常遇春又率军往北攻克大同，转而扫平河东各地，取下了奉元路，与冯胜军会合，向西打下了凤翔。
这时正好元将也速攻打通州，朱元璋调常遇春回守，并以平章李文忠辅助他。遇春统帅步、骑兵九万人，从北平出发，路经会州，在锦州打败敌将江文清，在全宁战胜也速。进攻大兴州时，常遇春将1000骑兵分八面埋伏。元守将在夜间逃跑，全部都被捕获，于是攻克开平。元顺帝向北逃亡，常遇春率军追赶了几百里路。俘虏元宗王庆生及平章鼎住等将士一万多人，获车一万多辆、马3000匹、牛五万头，及百姓、珍宝无数。然后还师北平，驻扎在柳河川，常遇春突然得暴病而亡，年仅40岁。元璋闻讯，大为震惊，悲痛不已。他的遗体运到龙江，朱元璋亲自出来祭奠，命令礼官讨论天子为大臣致哀的礼仪。礼官报上建议，照宋太宗哀悼韩王赵普的先例办事。朱元璋颁诏令说：“可照此办理。”遇春被赐葬在钟山的宽阔平坦之地，赐明器九十件放入墓中。赠遇春翊运推诚宣德靖运功臣、开府仪同三司、上柱国、太保、中书右丞相，追封为开平王，谥号忠武。将其灵位放在太庙享祭，并在功臣庙中塑肖像，地位都在第二位。
常遇春深沉勇猛又果敢，善于安抚士兵，冲锋陷阵，从未失败过。他虽不熟悉经籍文史，但用兵却常与古代兵法相符。他比大将军徐达长二岁，却多次跟从徐达南征北战，听从管束，恭敬谨慎，当时可称名将的就是徐达、常遇春二人。遇春曾经自己说，能统帅十万将士，驰骋天下，因此，军中又称他“常十万”。
大将军徐达
