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第28章 妇科内介泌疾病(8)

二甲双胍单独应用的促排卵效果:许多研究表明,单用Met即可取得较好的促排卵效果。这些研究多针对肥胖者,但也有非肥胖者的报道。Ibanez等研究18例非肥胖者,平均体重指数(body mss index,BMI=21.4k/m2),单用Met1275mg/d,6个月后14例患者(78%)排卵,表明Me也可改善非肥胖P-COS者的排卵功能。对PCOS合并肥胖的患者研究较多。Cotello等对9个单用Met的研究进行碁萃分析,其中5个无对照实验的研究总排卵率为61%;4个RCT实验总排卵率为56%;安慰剂组为35%(p=0.002)。Hombrnr总结4个单用Met的研究,排卵率为78%~96%。等对94例PCOS患者进行双盲RCT实验,45例应用Met85008,每天2次,共16周,47例用安慰剂,两组的排卵频率(黄体期周数/总观察周数)分别为23%和13%(p<;0.01),平均首次排卵时间分别为23.6d和41.8d(p=0.02),未排卵人数分别为8例(17.8%)和17例(36.2%),P=0.04。Met可显著提高非肥胖PCOS患者的妊娠率,降低其流产率。Palomba等研究了二甲双胍治疗后排卵的PCOS患者子宫内膜情况,二甲双胍组包括37例非肥胖、原发不孕的PCOS患者,对照组包括30例年龄和BMI与PCOS组相匹配的健康妇女。PCOS组口服二甲双胍6个月(850砠8/1),对照组不予治疗。通过超声测量子宫、子宫内膜、子宫内膜下肌层血流和子宫内膜厚度和形态,反映子宫内膜的容受性。研究发现,治疗前PCOS组子宫、子宫内膜、子宫内膜下血流比对照组低,治疗后这些血流参数得到改善,但和对照组相比无统计学差异,也就是说改善幅度并不大。治疗后P-COS组子宫内膜厚度和形态也发生了同样变化。二甲双胍在改善卵巢功能的同时改善子宫的容受性,从而提高妊娠率。但也有不支持上述观点的报道。一些研究表明Met对极度肥胖者效果不明显。Fleming等的研究中比较11例极度肥胖BMI>;37kg/m2的患者与其他BMI<;37kg/m2者,虽16周内的平均排卵次数相似(分别为1.6和2.1),但前者的BMI和高密度脂蛋白等心血管高危因素的变化不如后者显著,提示极度肥胖者对Met治疗的反应较差,故尚需深入研究是否需增大Met剂量,还是在PC0S极度肥胖者存在Met抵抗。最近的两项双盲RCT研究也显示(平均BMI分别为28kg/m2和35kg/m2),Met在增加排卵率、妊娠率,降低流产率方面并不优于CC。

Met+CC序贯疗法促排卵治疗:近来许多研究显示对于CC抵抗的PC0S患者,Met+CC序贯疗法促排卵效果显著。Khorram等研究发现加用2周Met后CC抵抗改善,排卵率显著提高(使用前6.7%,使用后44%)。Kashyap等比较了以往的RCT研究后认为,Met+CC组的排卵率和妊娠率比单用CC组高3~4倍。Kocak等报道一项前瞻性双盲RCT实验,受试者均为CC抵抗的PC0S患者,28例口服Met850mg,每天2次,两周,另28例服同剂量安慰剂,在下一月经周期的3.7d均服CC100mg/d,两组排卵率分别为77.7%(21例)和14.2%(4例)(P<;0.001),妊娠率分别为14%(4例)和0(P=0.04),表明Met可增强CC抵抗者对CC的反应性,其机制可能是Met影响颗粒细胞中胰岛素样生长因子-I(insulin-like growth factor-I,IGF-I)的作用而改变了卵泡甾类激素的生成状态。但也有研究者不同意这一说法。Moll等的研究得出了相反结论。他们将228例PC0S患者分为Met加CC组和CC加安慰剂组。治疗后两组的排卵率分别为64%和72%,Met加CC组低于CC加安慰剂组;两组的妊娠率和流产率无显著性差异。2007年NIH对626例PC0S妇女(平均BMI为35kg/m2)进行大样本多中心的双盲RCT研究,经过6个月的治疗后,CC组活婴分娩率是Met组的3倍,Met与CC联合应用并不优于CC单独应用。所以加用二甲双胍能否改善CC抵抗尚有争议,另外,尚需进一步探索Met先期治疗的适宜剂量和CC应用的适当时机。

来曲唑(letrozole,LE)用于促排卵的研究:来曲唑是特异的、可逆的、非甾体类芳香化酶抑制剂,最初用于乳腺癌的治疗。近年来应用来曲唑促排卵,获得良好的排卵率和临床妊娠率,与FSH联合使用,可以降低FSH的用量,对子宫内膜无负面影响。LE促排卵作用的具体机制尚不清楚,可能通过中枢和外周机制起作用。在中枢,LE通过抑制芳香酶的活性,阻碍雄激素向雌激素的转化,降低机体内雌激素水平,从而解除雌激素对下丘脑和(或)垂体的负反馈作用,使促性腺激素分泌增加,促进卵泡的发育和排卵。现有研究发现,在灵长类动物中雄激素对卵泡早期的发育和募集有促进作用。LE用于促排卵的推荐剂量有两种,即2.5mg/d和5mg/d(月经周期的3~7d)。研究发现应用两种剂量LE方案促排卵’子宫内膜厚度无差异性,而5mg/d组可获得更多优势卵泡,有更高的成功率。但目前在我国,来曲唑药物说明书上未注明其促排卵的用途,且应用于促排卵治疗时间尚短,尚处于试验性治疗阶段,有待更多的临床实践来证明其疗效、适应证及安全性。来曲唑是否会对胎儿产生远期影响尚不得而知,因此应用时最好慎重,如非应用不可,应对患者充分知情同意。

(2)手术治疗。早期对于PC0S的治疗是手术楔形切除卵巢,但复发率高,易形成粘连,影响受孕,现逐渐被淘汰。微创技术的发展使PC0S手术治疗重新受到关注。手术治疗仍然存在一些缺陷,如麻醉风险、术后输卵管卵巢粘连等,容易造成新的不孕因素,而最大顾虑在于对卵巢的破坏和对储备卵泡的消耗,可能会影响卵巢的寿命和功能。

1)腹腔镜下卵巢打孔/电凝术(laparoscopic ovarian drilling/electrocoagula-tion,L0D):腹腔镜手术具有简单易行、创伤小、恢复快、粘连轻、患者易于接受等优点,已基本取代传统的卵巢楔形切除术。主要适用于难治性PC0S,以及因其他疾病需腹腔镜检查盆腔者。通过破坏产生雄激素的卵巢间质,间接调节垂体一卵巢轴,血清LH浓度下降,LH及T水平下降诱发排卵,增加妊娠机会并可降低流产危险。Amer等回顾分析了116例无排卵PC0S患者LOD后不同时期的月经恢复、妊娠率、多毛和痤疮改善情况。术前患者排卵率为8%,术后1年内、术后1-3年、4~9年恢复规律月经周期者分别为67%、37%、55%;妊娠率分别为49%、38%、38%,且多毛和痤疮也大大改善。2/3的P-C0S患者应用L0D后月经恢复正常,而约1/2的患者的月经恢复可维持较长时间。多数妊娠发生在术后1~6个月,约1/3的人生育能力可持续多年。若未妊娠,血清激素水平又渐恢复到术前水平。

方法:应用电针或激光,采用功率30W,每孔持续作用5s。建议术前仔细超声检查,观察卵巢不同平面卵泡数目,详细计数卵泡数目,根据卵巢内现有卵泡数目个体化处理,避免打孔过多造成卵巢功能下降或衰竭,或者由于打孔过少而起不到治疗效果。一般每侧卵巢打孔5-10个,直径约2mm,孔深8mm。

术中注意事项:打孔个数不要过多;打孔不要过深;电凝的功率不要过大;避开卵巢门打孔;促排卵引起的PC0不是L0D的指征。

可能的不良反应:治疗无效;增加盆腔粘连风险;卵巢功能减退,卵巢早。

最近出现了一种用超声刀(IIArmonic scalpel)进行LOD的新技术。超声刀是20世纪90年代开创的兼切割和凝固功能的新型手术器械,Takeuchi等将其应用于LOD也取得了较好效果。他们对34例CC抵抗者分别用超声刀和NYAG激光进行LOD。将超声刀能量水平调至3级,在腹腔镜下每侧卵巢穿刺20~30次,每次2~4s,打孔深度2~3mm。两组排卵率均为94%,2年内妊娠率分别为77%和60%。

2)经阴道未成熟卵泡穿刺抽吸术(immature follicle aspiration,IMFA):月经周期第3d阴道超声计数窦卵泡数,在月经第10-12d复查超声,如双侧无直径8mm以上的卵泡,则在阴道超声引导下行IMFA。在随后的月经周期第3d,复查血内分泌激素并计数卵巢窦卵泡数,如窦卵泡数每个卵巢≦10个,T<;1.6nmol/L,可促排卵治疗;如果未达到上述标准,则再行IMFA。IMFA能使CC抵抗的PCOS不孕患者获得良好的单卵泡发育和单胎妊娠率。缺点是也可能引起盆腔粘连,至今尚无导致卵巢功能衰竭的报道。

3)经阴道注水腹腔镜(transvaginal hydrolaparoscopy,THL):是一种新的微创手术,经阴道后穹隆注入生理盐水或林格液使盆腹腔膨胀,可更好地暴露卵巢和输卵管的结构,无需牵拉即可进行盆腔操作。Fernandez等对13例CC抵抗、不排卵的PCOS患者行THL,术中采用双极电凝针,功率110-130W,进针深度10mm,根据卵巢的体积大小打孔10-15个,所有手术操作均在30min内完成。术后观察无1例出现并发症,6例恢复正常月经,6例妊娠,其中3例自然妊娠,THL后3个月妊娠率33%,6个月为71%,无1例流产发生。

4)经阴道超声引导卵巢间质水凝术(ultrasonography guided ovarian stroma hydraulic operation):阴道超声引导下将75°C无菌生理盐水注入卵巢间质,术后排卵率较高,但妊娠率较低,目前应用不多,尚有待大样本研究进一步证实。

5)微型腹腔镜下卵巢模形切除术(ovarian wedge resection by minilaparoto-my):最近报道该术式效果较好,并发症少,有较好的发展前景。Yildirim等选择经CC和FSH治疗无效的134例无排卵的PCOS,在微型腹腔镜下按照微创手术的原则行卵巢楔形切除术,术后2年121例妊娠(90%),其中104例在术后6个月内妊娠(78%)。其中44例后来行剖宫产或诊断性腹腔镜手术,发现仅5例有度连。

3.PCOS的三线治疗——体外受精一胚胎移植(IVF-ET)

对于应用6个月以上标准的促排卵周期治疗后有排卵但仍未妊娠的PCOS患者,或多种药物促排卵治疗及辅助治疗无排卵并急待妊娠的患者,可以选择体外受精一胚胎移植的辅助生育技术。可以说,IVF-ET是难治性PCOS患者一种有效的治疗方法。但由于PCOS的高雄激素血症和胰岛素抵抗,造成其生殖、内分泌系统的多种功能紊乱,使PCOS患者在进行IVF治疗时易发生Gn高反应,导致卵泡数过多、血E2过高,进而增加OHSS的发生率;过高的LH水平还可使卵质量下降,受精率降低。所有这些使PCOS患者成为IVF治疗中的相对难点问题。Hwang等报道PC0S患者行IVF/ICSI治疗可能提高受精率。

PC0S患者IVF治疗过程中为避免上述问题可采取下述方法:

(1)应用r-FSH低剂量递增方案诱导排卵可以获得单个成熟卵。

(2)可不在促排卵后当月移植,而将冷冻保存。

(3)未成熟卵母细胞的体外成熟(IVM)。

其中IVM技术是近年来发展起来的新兴技术。哺乳动物卵的未成熟培养成功是在1996年,韩国Kwang Cha于1991年把这项技术应用于人类临床。1994年最早报道IVM-IVF获新生儿的是澳大利亚的Eoumson,从PC0患者卵巢中取未成熟卵。IVM是指从卵巢采取的卵一冠一丘复合体,在体外培养至成熟并受精,然后将胚胎植入子宫腔内。与传统的体外受精相比,虽然妊娠率及种植率不如后者高,但避免0HSS风险,因此,将有可能取代传统的IVF,而作为不育患者新的助孕技术。法国的一项调查结果显示,33例患者接受45个IVM周期,11例血清HCG阳性(穿刺周期妊娠率26.2%,移植周期妊娠率27.5%),其中9例临床妊娠穿刺周期妊娠率20%,移植周期妊娠率22.5%。后又有学者对PC0S患者进行无刺激周期IVM,亦取得较好效果。虽然至今IVM已出生婴儿中出生缺陷与正常妊娠相比无差异,但IVM技术在PC0S治疗中的地位需通过更多的随机对照实验加以明确。

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