来到伦敦后，马克思的生活进入最困难的时期。贫困的生活压得他喘不过气来，形形色色的敌人对他攻击诽谤，几乎所有的报刊都对他关上了大门，这对于无固定职业，也无固定牧入，以为报刊撰稿换取稿酬的马克思来说，无疑是致命的一击。马克思有时甚至想到社会上去谋生，例如，到铁路营业所里去当职员。但这仅仅是气话而已。马克思曾向恩格斯说：“至于个人的生活，依我看，我是在过着所能想象到的最不幸的生活。对有志于社会事业的人来说，最愚蠢的事一般英过于结婚，从而使自己受家庭和个人生活琐事的支配。”要不是恩格斯经常在经济上舍己相助，马克思的生活是完全无法维持的。
恩格斯为了从经济上支持马克思，使自己的战友能够创立新的经济学理论的伟业，作出了最大的自我牺牲。他重返曼彻斯特，再次从事他所讨厌的经商活动。马克思在埋头经济学研究的同时，还设法利用资产阶级进步报刊发表各种政论文章。从1851年5月到1862年3月，他和恩格斯为《纽约每日论坛》撰稿，写了500多篇文章。他们在这些文章中评述当时的国际重大事件，抨击各国反动政府的内外政策，声援各国人民的革命运动特别是东方殖民地和附属国人民的民族解放运动。他们写了不少论述中国的文章，揭露西方列强对中国的殖民政策，支持中国人民的反帝斗争。他们在文章中阐明了被压迫民族的解放运动与资本主义国家无产阶级革命斗争之间互相支援、互相影响的关系，奠定了马克思主义关于民族殖民地问题的理论基础。
马克思在19世纪50年代和60年代最伟大的功绩是完成了马克思主义经济学理论体系。1857年至1858年间，他写了第一部经济学手稿：《1857-1858年经济学手稿》，即遥常所说的《政治经济学批判大纲》。这是《资本论》的第一稿。在这部手稿中，马克思提出了政治经济学的一系列重要原理，阐述了剩余价值理论的基车要点，其中的导言部分论述了政治经济学的研究对象，分析了生产、分配、交换、消费之间的相互联系，阐述了政治经济学的科学方法。1859年，马克思利用这部手稿的有关章节写了《政治经济学批判》一书，第一次系统地阐述了自己的价值论及货币学说。后来，他又写了一部新手稿，《1861-1863年经济学手稿》。这是《资本论》的第二稿。这部手稿阐述了《资本论》第一卷的一些内容。其中很大篇幅是对剩余价值学说史的批判，这部手稿后来被编为《剩余价值理论》。1863年至1865年，马克思又写了第三部手稿，即《资本论》的第三稿。1867年9月14日，马克思发表了《资本论》第一卷。第二、第三卷在他逝世后由恩格斯整理出版，分别于1885年和1894年出版。
《资本论》是一部只有划时代意义的不朽巨著，是政治经济学中的一次革命。它论述了资本主义社会的经济运行规律，揭示了资本主义的内在矛盾，揭示了资本家对工人剥削的秘密在于占有工人的剩余价值。剩余价值的发现使这一领域豁然开朗，而此前其他人的一切研究都不过是在黑暗中摸索。
为了完成《资本论》的写作，马克思充分利用大英博物馆图书馆。这是世界上最大的图书馆之一，吸引警各国的学者。马克思自从1849年定居伦敦后，每天都到图书馆去，早晨九点钟的钟声一响，马克思准时地坐到一个固定的座位上，直到晚上看门人关门为止。他的桌上堆满了各类书簪，身边常摆着卡片和草稿纸，随时作摘录或笔记。
有一天，图书馆员好奇地问：“马克思博士，你竟可以同时研究好50种科学吗？我们的教授通常只能攻研一种专业！”马克思幽默地回答说：“亲爱的职友，所以也有很多教授戴着遮眼罩呀。如果人们要认识世界和改造世界，就不能只在一块草原上去赏花。”从此，这位管理员对马克思攻读范围之大、之深就不再惊讶了。
长年累月后，“马克思的座位”下出现了一个奇怪的标志：水泥地上深深的“足迹”。原来，马克思读书时，常常情不自禁地用脚来回擦地，竟把坚硬的水泥地磨去了一层！就这样，马克思在大英博物馆图书馆，阅读了1500多种有关经济学、文化史、技术史等许多领域的科学著作，还作了大量札记。一位学者写道：“他的读书摘录填满了50本左右的笔记本——几乎有3万多页，都是密密麻麻地写着小字。他所消耗和收集的成吨材料，使恩格斯感到惊异。”
马克思写作《资本论》花了30多年的时间。如果没有对宏伟目标的信念，没有对实现目标的高度责任感与惊人毅力，这是很难坚持下去的。而且，这几十年间，马克思及其家人是在贫寒中度过的。债主们不断上门逼债，马克思夫人燕妮在客厅外挡住他们，眼含泪水说：“马克思借钱去还没有回来。”此时，二楼书房里，马克思正伏案疾书，从事《资本论》韵写作。
当年，马克思大学毕业时，马克思的母亲希望儿子找个体面的工作，日后求取功名。可是，马克思抱定了自己的信念，投身于革命活动。母亲一直不理解儿子的宏伟事业，抱怨儿子浪费了自己的出色才能，把他看成一个可怜的失败者。她在晚年伤感地说，如果他让自己弄到一笔资本，而不是写一部论资本的书，那末，他的做法就聪明多了。
