汉顺帝即位后，改年号为永建元年（126）。孙程等十九个宦官虽然都封了侯，因为没有才能，执掌不了朝政。于是，汉顺帝罢免了阎太后任命的三公，提拔大鸿胪朱宠为太尉、少府朱伥为司徒、廷尉张皓为司空，拜来历为车骑将军，让他们共同辅助朝政。
阳嘉元年（132），汉顺帝刚满18岁，便册立一个姓梁的妃子为皇后，拜梁皇后的父亲梁商为执金吾。后来，又任命梁商为大将军，让他主持朝政。梁商是一个老好人。他既重用李固、周举等正直的大臣，又不敢得罪宦官，甚至还特意让他的儿子梁冀、梁不疑去跟中常侍曹节、曹腾他们交朋友。因此，在梁商掌权的时候，朝廷上虽然没有闹什么大乱子，但也看不到有什么新的起色。
永和六年（141）梁商死后，梁冀接替他父亲做了大将军。跟他父亲不一样，梁冀却是一个纨绔子弟，象斗鸡、走狗、跑马、赌博、酗酒之类的事，样样都能干。他早先做河南尹（东汉京师地区的行政长官）的时候，想怎么着就怎么着，谁也不敢惹。这会儿他做了大将军，更加专横跋扈、无法五天了。
那时候，因为官府腐败，赋税繁重，全国各地到处爆发农民的反抗斗争。汉顺帝只好分派张纲、杜乔、周举等八个大臣到各地去查办贪官污吏。张纲带着随从刚走到洛阳都亭，故意把车轮子埋在地下，不走了。左右问他这是怎么回事，他说：“如今豺狼当道，又何必去查问狐狸呢？”在这里，豺狼指的是象梁冀那样手握重权的朝廷官员，狐狸指的是地方上的贪官污吏。张纲认为，只要除掉占据朝廷的豺狼，那些地方上的小狐狸也就不敢为非作歹了。于是，张纲又回到洛阳给汉顺帝上书，告发了梁冀横行不法的十五条大罪。汉顺帝明明知道张纲说得对，也不敢对梁冀治罪。
建康元年（144），汉顺帝只活到30岁，害病去世了。大臣们只好拥立年仅二岁的太子刘炳即位，就是汉冲帝。梁皇后被尊为皇太后，由她代替汉冲帝临朝，谁知还不到半年，汉冲帝又夭亡了。汉顺帝再没有别的儿子，大臣们只好再挑选其他诸侯王做皇帝。当时，大臣们提出了两个人，一个是清河王刘蒜，一个是勃海王刘鸿的儿子刘缵。他们都是汉章帝的曾孙，一个14岁，一个只有8岁。太尉李固和多数大臣都主张立年长的刘蒜，而梁冀却主张立刘缵。于是，梁冀就请梁太后下诏书，先封刘缵为延平侯，然后再立他做皇帝，这就是汉质帝。
汉质帝毕竟是小孩子，说话不知道忌讳。大概他听了别人的议论，知道梁冀专横跋扈，有一次，在朝堂上当着文武百官的面，指着梁冀说：“你真是一个跋扈将军！”没过多久，梁冀指使他的亲信把毒药放在面饼里，拿给汉质帝吃，把汉质帝毒死了。
汉质帝一死，又该立谁做皇帝呢？太尉李固、司徒胡广、司空赵戒，还有大鸿胪杜乔，一致主张立清河王刘蒜。而梁太后和梁冀，却看中了平原王刘冀的儿子蠡吾侯刘志。原来，在为汉顺帝发丧的时候，刘志才13岁，也赶到京城里吊孝来了。当时，梁太后打算把她的小妹妹嫁给刘志，但因为在办丧事期间不便成亲，便把刘志留在京城里。梁太后跟梁冀商量好，不顾李固等大臣反对，便拥立十五岁的蠡吾侯刘志即位，就是汉桓帝。
第二年（147），胡广因病退职，杜乔又升任太尉。梁冀继承他父亲的爵位，早已做了忠侯。这会儿又因拥立汉桓帝有功，加封一万三千户。他的弟弟梁不疑和梁蒙，一个被封为颍阳侯，一个被封为西平侯。他的儿子梁胤，则被封为襄邑侯。中常侍曹腾、刘广等七个宦官，也都被封了侯。
这一年八月里，梁太后和梁冀又把小妹妹嫁给汉桓帝，并立她做了皇后。从此姐妹俩就分成了两辈，一个是皇太后，一个是皇后。为了给妹妹成婚，梁冀打算让汉桓帝动用国库的黄金，举行最隆重的迎聘仪式。太尉杜乔没有同意。时隔不久，梁冀要安排他的亲信汜宫做尚书，也遭到了杜乔拒绝。于是，梁冀便找了一个借口，让汉桓帝把杜乔的太尉罢免了。
到了冬天，清河地方有刘文、刘鲔等人聚众闹事，杀了清河相谢暠，扬言清河王刘蒜是真命天子，要立他做皇帝。刘蒜杀了刘文、刘鲔，赶紧派人向朝廷报告。可是，汉桓帝听信梁冀等人的谗言，不但不给刘蒜评功，反而取消了他的王位，改封他为尉氏侯。刘蒜自知不会有好下场，不久自杀了。
梁冀借题发挥，又诬告李固、杜乔与刘文、刘鲔私通，要把他们关进监狱。梁太后批示下来，只让梁冀逮捕了李固一个人。李固的门生王调、赵承听到这个消息，急忙集合了几十人，自己戴上刑具，一块儿到皇宫门前去喊冤，要求释放李固。梁太后害怕事情闹大了不好收拾，只好下令释放李固。李固一出监狱，京城里的官民纷纷上街庆贺，都兴高采烈地高呼“万岁”。梁冀大吃一惊，料想留下李固终究是祸害，又捏造了罪名，把李固关进监狱里杀害了。
害死李固以后，梁冀又想害死杜乔，就派心腹去威胁他说：“你趁早自杀，还可以保全家小的性命。”第二天，梁冀派人去杜家探望，没有听到哭声。于是，梁冀给梁太后通报了一下，就派人把杜乔关进监狱里，偷偷地暗杀了。
河平元年（150），梁太后去世了。临死前，她把朝政交给了汉桓帝。可是，汉桓帝当时刚满十九岁，仍然不能主事。这样，朝政大权就完全落在了梁冀手里。梁冀的妻子孙寿，还被封为襄城君，每年的租税收入高达五千万钱。
为了满足奢侈糜烂生活的需要，梁冀和孙寿各自兴建了一座豪华的住宅。同时，他们还在城外圈占了方圆几十里的土地，为自己修建花园。在花园里面，有假山，有河流，有亭台楼阁、深林绝涧，有珍花秀草、奇禽异兽，简直跟皇帝的林苑差不多。梁冀喜欢养兔子，专门开辟了一处宽阔的大兔苑。他命令各地上交兔子，并在兔子身上做了记号。谁要是伤害了他的兔子，就被判处死刑。有一个西域的商人到洛阳来做买卖，不知道禁忌，偶然打死了一只兔子。为了这件事，梁冀竟然杀死了十几个人。
梁冀这个有名的“跋扈将军”，在朝廷上简直独断专行到了极点。那时候，凡是升官的人，都必须先到梁冀那儿谢恩，然后才敢到尚书台去备案。有一个叫吴树的人，调任荆州刺史，也按照惯例向梁冀去辞行。梁冀从前让吴树替自己办私事，吴树没有答应。这会儿他便在酒杯里放进毒药，把吴树毒死。还有一个叫侯猛的人去做辽东太守，因为没有来拜谒，梁冀就捏造罪名，对他处以腰斩。
梁冀还听信孙寿的话，罢免了不少梁家的人，提拔孙家的人做官。他的弟弟梁不疑、梁蒙，都吓得让还官职，把自己关在家里。梁冀不想让他们结交宾客，就在他们家门口派了几个便衣，先记下那些跟他们来往的人，然后再找机会打击报复。南郡太守马融、江夏太守田明，在上任前曾经看望过梁不疑。梁冀听说了，就让荆州刺史罗织罪名，把他们两个都剃光了头，一块儿充军到边疆去。
汉桓帝随着年龄的增长，自然对梁冀这个“跋扈将军”产生了强烈的不满和怨恨。到延熹二年（159）梁皇后一死，汉桓帝就琢磨着除掉梁冀。他见宦官唐衡挺可靠的，借去厕所的工夫，偷偷地问他：“你知道宫里的人谁跟梁家有冤仇？”唐衡想了想，给汉桓帝推荐了单超、徐璜、具瑗、左怕等四个宦官。于是，汉桓帝就把单超、左馆等人召人内室，对他们说：“梁冀专横跋扈，危害朝廷，我想把他除掉，不知你们意下如何？”单超等人说：“象梁冀这样的奸臣，早就该除掉了，只是臣下没有力量，又害怕陛下狐疑。”汉桓帝连忙说：“奸臣乱政理应治罪，这还有什么疑问呢？”于是，汉桓帝就跟这五个宦官一块儿歃血为盟，悄悄地做着准备。
这时候，梁冀对单超等人的行动也起了疑心，不断派人到皇宫里去探听虚实。汉桓帝当机立断，马上派单超、具瑗等人带着一千多名禁卫军，包围了梁冀的住宅，收缴了他大将军的印绶。梁冀知道自己是活不成了，只好跟他的妻子一块儿服毒自杀了。
汉桓帝命令把梁家和孙家的人全部抓起来，不分男女老幼，一律拉到大街上斩首示众。梁冀的家产被没收，价值三十多万万钱。汉桓帝有了这一大笔钱，就下了一道诏书，减去天下租税的一半。老百姓听说汉桓帝除掉了梁冀又减了租税，没有不拍手称快的。
