“学习目标”
1、知道药物的基本作用、药物选择性作用的意义、个体差异与合理用药的关系；
2、学会分析药物作用的两重性与选择用药；
3、能够初步形成药物剂量意识，为科学用药、安全用药奠定基础。
“相关知识链接”
反应停（酞胺哌啶酮）事件。1959年至1962年，在德国、英国和日本等国相继发现了大约12000多名畸形儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，这是由于孕妇在妊娠期间服用镇静剂反应停治疗孕吐而引起的新生儿畸形。主要表现是短肢畸形或无肢畸形，使人们大为震惊。反应停是目前人类已知最强的人体致畸物，对动物不敏感；而对人具有种族特异性；低剂量（0.5～1.0mg/kg），甚或孕期千次剂量便可引起畸胎。所以，人们应该记注一句老话：是药都有三分毒。切忌对药物、尤其是化学药物的随意滥服。自此以后，许多国家对药物、农药或化学物质在投放市场之前制定了严格的规定，必须进行动物致畸试验和对人类影响进行评估。人类发明的化学药物，既给人类带来了极大的益处，但也给自己造成了伤害，对化学药物的盲目依赖和滥用，造成了许多不应有的悲剧。其中最典型的案例之一，就是着名的反应停事件。
“摘要”
药物效应动力学即药效学（pharmacodynamics），主要研究药物对机体的作用、作用机制、作用强度与剂量之间的关系等。内容有药理作用和药理效应、治疗作用和不良反应、作用方式、作用性质、药物剂量与效应的关系和受体理论。
第一节 药物的基本作用及其规律
一、药物的基本作用和效应
1、药物的基本作用是兴奋和抑制。在药物的作用下，凡能使机体原有的组织器官功能增强或增加的作用称为兴奋。如肾上腺素使心率加快；反之，凡能使机体原有的组织器官功能减弱或降低的作用称为抑制。如阿托品阻断平滑肌导致松弛，又如地西泮引起镇静催眠作用等。药物的作用性质有三个方面：调节功能；抗病原体及抗肿瘤；补充治疗。
2、药物作用与药理效应药物作用（drug action）指药物对机体的初始影响，是动因。是一种分子反应机制。药理效应（pharmacological effect）是指药物作用的结果，在药物的动力和功能的影响和作用下机体器官原有功能水平的改变，二者意义接近，习惯用法并不区分。但严格地说，二者是有区别的。如阿托品对胃肠的作用是阻断平滑肌上的M受体，而其效应则是胃肠平滑肌松弛。
二、药物的作用方式
1、局部作用药物无需吸收而在用药部位发挥的直接作用。如皮肤用药及口服硫酸镁在肠道不易吸收而产生导泻作用。
2、吸收作用也称全身作用或系统作用，是指药物被吸收入血后分布到机体各部位而产生的作用，如地西泮引起的镇静催眠作用，口服地高辛吸收后产生的强心作用。
3、直接作用药物与机体局部组织器官直接接触所产生的作用，比较典型的如局麻药的黏膜麻醉作用。
4、间接作用由药物的某一作用导致另一作用的出现过程，如降血压药卡托普利，其作用是抑制血管紧张素Ⅰ转化酶，减少血管紧张素 Ⅱ生成，通过多个环节后，才能使血压下降。
三、药物作用的选择性
药物在治疗剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用的特性，称为药物作用的选择性。这是因为药物与组织的亲和力不同，或者是机体对药物敏感性有差异所致。如碘具有较高的选择性，主要作用于甲状腺，对其他器官或组织影响很小。但选择性是相对的，只是程度的不同。可以说，临床应用的所有药物，几乎没有一个能产生绝对的选择作用。选择性高的药物，使用时针对性强；选择性低的药物，作用广泛，应用时针对性不强，副作用常较多。如阿托品对心脏、血管、胃肠道平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响，作用较广泛。临床用药应尽可能用选择性高的药物。
四、药物作用的临床效果
药物作用的临床效果主要体现在两个方面：防治作用与不良反应。
1、防治作用分为预防作用和治疗作用。
预防作用：是指使用药物者机体处于正常状态，应用药物阻止某种特定疾病或者症状发生的作用。如使用碘预防碘缺乏病，使用维生素D预防佝偻病等。
治疗作用：疾病已经在机体上出现或者未完全体现，正常人已成为病人，针对治疗疾病的需要所体现出来的药物作用称为治疗作用。治疗作用又可分为对因治疗，对症治疗和补充（替代）治疗。对因治疗是指用药目的是消除致病因子治愈疾病的治疗，应用抗生素抑制或者杀灭体内致病菌的作用就是属于此类。对症治疗是用药目的在于改善或者解除症状称为对症治疗，或称治标。中医指出：急则治标，缓则治本，标本兼治。对症治疗对某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，比对因治疗更为迫切。虽然不能解除疾病根本病因，但对诊断未明或暂时无法根治的疾病却是必不可少的。补充治疗主要是依据机体疾病或者症状所致某些物质的缺乏或者丢失进行补偿。例如呕吐导致缺钾和失水，就要补充钾和水。
2、不良反应是指对机体不利或者不符合用药目的的反应。
2.1、副反应：治疗剂量出现的与治疗目的无关的作用。例如：阿托品在治疗为痉挛时，因抑制唾液腺分泌引起的口干和扩张瞳孔引起的视物模糊。副作用可以随治疗目的不同而改变。将药物的某一作用作为治疗作用时，其他作用则成为副作用。药物的主要作用，当然是减轻病人的痛苦或甚至解除疾病的病因。但是药物也会引起副作用；轻者，病人产生不适，重者可能引起药源性疾病或甚至死亡。因此，使用药物时，须考虑它的副作用。医师在开处方前，必需评估药物对病人的利益/风险的比值，因此医师责无旁贷需了解药物的作用和副作用。其它的医护人员，如护理师和药师也必需知道药物的作用以及副作用。
2.2、毒性反应：用量过大、用药时间过久或者机体对药物的敏感性过高，对机体功能、形态产生损害的作用。是药物的药理作用延伸。根据毒性反应出现的时间，可分为急性毒性和慢性毒性。另外，有些药物可以引起长期毒性，表现为三致反应：致癌，致畸，致突变。
2.3、后遗效应：停药后未离开机体的或者未被代谢的药物引起的生物效应。如用苯巴比妥催眠，次晨出现头晕、困倦。长期用糖皮质激素导致肾上腺皮质功能低下，持续数月。
2.4、变态反应：仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。用药前不知道，没有好的预测方法。临床表现有药热、皮疹、哮喘、溶血性贫血、类风湿性关节炎等，严重时可引起休克甚至危及生命。变态反应和主要的药理作用无关，与剂量无关，这种副作用称为过敏反应。药物过敏反应的发生率在2-25%，其中绝大多数以危害不大的皮肤症状为主。比较严重的反应有青霉素G引起的过敏性反应，氯霉素引起的再生障碍性贫血和对骨髓的抑制，对生命有危险。药物发生的过敏性反应以青霉素最常见，其发生率大概为五万分之一。
2.5、特异质反应：特异质病人对某种药物应异常增高。例如遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺或氯喹后可致溶血。而且是无法推测得到的。
2.6、停药反应：突然停药后致原有疾病加重的反应，也称反跳现象。长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高。长期应用皮质激素停药一定时间后，可使肾上腺皮质功能恢复至正常水平，应激反应在停药半年以上的时间内可能尚未恢复。
2.7、药物依赖性：是指患者连续使用某些药物以后，产生一种追求使用的现象。根据药品使人体产生的依赖和危害程度可分为两类，即生理依赖性和精神依赖性。
第二节 药物的量效关系
在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度成正比，也与药物的作用强度成正比，这种关系称为药物的剂量-效应关系，简称量效关系。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系。用效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作图得直方双曲线（rectangular hyperbola）。如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称S型曲线，这就是通常所讲的量效曲线。
药物剂量一般是指成人每次的用量，临床上可根据年龄大小、疾病程度和需要分次使用。用药的剂量太小无效，剂量太大又会出现中毒症状。因此，规定了一个供医生使用时参考的常用量。
1、常用量：又称治疗量。介于最小有效量与极量之间，临床使用时对大多数患者有效，相对安全而不会出现中毒的剂量。
2、无效量：不出现效应的剂量。
3、最小有效量（阈剂量）：刚引起药理效应的剂量。
4、最大有效量；药物产生最大效应所需使用的剂量。若再增加剂量药物效应并不能进一步增加，反而会出现毒性反应。
5、极量（最大治疗量）：国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。用药时，一般不得超过极量，如因治疗等特殊需要使用极量时，处方医生必须在极量下面再签名，否则对可能发生的非正常医疗结果，相关医护人员应负法律责任。极量有一次极量、一日极量、疗程总极量以及单位时间内用药极量之分，应予区别。
6、最小中毒量：刚引起中毒的剂量。
7、致死量；导致死亡的剂量。
8、半数中毒量（TD50）：引起半数实验动物产生毒性反应的剂量。
9、半数致死量（LD50）：引起半数实验动物死亡的剂量。
10、治疗指数：表示药物安全性LD50/ED50.
11、安全范围：ED95和TD5之间的范围。
12、半数有效量（ED50）：引起半数实验动物产生阳性反应的剂量。
13、治疗窗（5Window）：产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。
第三节 药物作用机制
药物的作用机制（mechanisms of action）或称药物作用原理（principle of action）是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。
1、理化反应：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。
2、参与或干扰细胞代谢过程伪品掺入抗代谢药：如铁盐补血、胰岛素治糖尿病，5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用3.影响生理物质转运：如利尿药抑制肾小管Na+-K+、Na+-H+交换而产生利尿作用。
4、对酶的影响：多数药物能抑制酶的活性，如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌）均属于此类作用。
5、作用于细胞膜的离子通道。
6、影响核酸代谢：许多抗生素和抗菌药物就是通过作用于细菌核酸代谢产生抗菌效应的。
7、受体学说（receptor theory）。受体（receptor）是一种存在机体细胞膜内外能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域，当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。受体与配体间的作用具有五个主要特征：灵敏性；特异性；饱和性；可逆性和高度的亲和力。每一种细胞都有其独特的受体和信号转导系统，细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。有时相同的信号可产生不同的效应，如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。
受体激动药与受体拮抗药。受体激动药：是指与受体有亲和力又有内在活性的药物。完全激动药：结合的亲和力不小，但内在活性有限。部分激动药：与受体有亲和力，但内在活性较弱。与激动药同时存在时，当其浓度尚未达到Emax时，其效应与激动药协同，超过此限时则因与激动药竞争R而呈拮抗关系，此时激动药必需增大浓度方可达到其最大效能。可见部分激动药具有激动药与拮抗药两重特性。受体拮抗药：与受体有亲和力，而无内在活性的药物。
第二信使：受体在识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使（second messenger）将获得信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。最早发现的第二信使是环磷腺苷（cAMP），现在知道还有许多其他物质参与细胞内信息转导。这是一个非常复杂的系统，很多问题尚有待进一步阐明。
“师生互动”
中科院专家发现受体信息传递和药物作用的新途径2005年12月2日出版的国际权威杂志《细胞》刊登了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢研究组和复旦大学药理研究中心马兰研究组的合作研究新发现：β抑制因子能够作为受体信使把信息传入细胞核，这一出人意料的新功能揭示了受体信息传递和药物作用的一条崭新途径。这一原创性研究工作的完成是高校和中科院强强联合协作攻关的结果，标志着我国受体信号转导和分子药理学研究已经走向国际学术最前沿。以往的很多研究都证明，β抑制因子仅仅是一个调节受体信号的细胞浆蛋白质，是一个名副其实的信号抑制因子。马兰教授课题组与裴钢院士课题组几年前在研究中偶然观察到阿片类药物与细胞膜上阿片受体结合后能促使β抑制因子从细胞浆快速迁移到细胞核内，两个研究团队从此围绕这一现象展开了锲而不舍的合作研究，发现进入细胞核的β抑制因子能够引起染色体重构并诱导药物靶基因的激活，从而对细胞功能产生长期的调节作用。这项研究结果撰写的研究论文投稿到国际生命科学顶级学术刊物《细胞》杂志后，受到以审稿严格着称的《细胞》杂志的三位审稿专家的好评，认为中国科学家的这一原创性研究“描绘了一条新的信号传递通路并发现了β抑制因子新的、意想不到的功能”、“是G蛋白偶联受体信号转导研究的一项重大进展”和“一项影响面很宽、将引起广泛关注和轰动的研究结果”。同期的《细胞》杂志还在《前沿》专栏里刊登了国际着名细胞生物学专家马克·卡荣教授等为我国科学家这一发现所写的长达3页的介绍和评论。上海科学家的这一关于β抑制因子新功能和G蛋白偶联受体信息传递新机制的科研成果目前已经申请了发明专利。这项具有我国自主知识产权的新发现为开发治疗各种复杂疾病的药物提供了新的策略和靶点，具有重要和广阔的应用前景。
“小结”
药物的基本作用是兴奋和抑制。药物的作用方式有局部作用、吸收作用、直接作用和间接作用。药物作用的临床效果有防治作用和不良反应，防治作用包括预防和治疗作用，治疗作用有对因治疗和对症治疗。不良反应有多种，主要的是有这样的几类：一是与用药的方法相关；例如毒性反应、停药反应、后遗效应、药物依赖性。均与用药剂量、用药的时间长度和病人的敏感性有关，并且事先可以知道和可以预防。二是与用药剂量、用药的时间长短无关，主要与病人的体质和遗传相关。例如变态反应与特异质反应，事先不知道而且有的无法预防。因此，使用前要作皮肤过敏试验和做好应对的准备。第三种是事先可以知道和可以预防，但是发生是不可避免的，那就是副作用。它与药物的作用同时发生，同时消失，对人体危害不大，在一定的条件下，根据用药目的的不同，药物的副作用可以转化为作用。药物的剂量与药物的作用强度在一定范围内成正相关关系，为了研究它们的这种关系，应用了相当多的概念和名词，希望记注极量（最大治疗量）、半数致死量、治疗指数、半数有效量（ED50）、治疗窗和常用量。目前，解释药物作用机制的理论比较多，但是，受体理论受到了大多数药学工作者和临床医学工作者的重视并进行了研究，这无疑对生命科学的发展和药学事业的发展起到了有力的推动和带动作用。
刘书华
