第一节 抗癫痫药
“学习目标”
1、了解癫痫病的常见症状和分类。
2、掌握常用抗癫痫病药作用、临床应用和药物不良反应。
3、能正确指导病人用药并会观察病人用药后反应。
“相关知识连接”
癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩布而引起的大脑功能失调综合征。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现为不同的运动、感觉、意识、行为和植物神经功能紊乱的症状。
一、癫痫的分类
（一）全身性发作：异常放电累及全脑，意识丧失。主要包括：
1、小发作（失神发作）：以突然神志丧失为主要表现，持续5～30秒钟，不出现抽搐，清醒后对发作无记忆。
2、大发作（强直—阵挛发作）：病人突然意识丧失，摔到在地，口吐白沫，牙关紧闭，四肢抽搐，出现全身肌肉强直性痉挛，约20秒后转入阵挛，持续数分钟。如发作频繁，间歇期短，患者持续昏迷，则称为癫痫持续状态。
3、肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可遍及全身，也可局限于面部、躯干或四肢。
（二）部分性发作：仅限于一侧大脑的某一部分，表现大脑局部功能紊乱症状。主要包括：
1、单纯部分性发作（局限性发作）：只表现为局部肢体运动或感觉障碍，发作不超过1分钟，意识多不受影响。
2、复杂部分性发作（精神运动性发作）：相当于颞叶癫痫，主要表现为阵发性精神失常，伴有意识障碍，发作持续时间长短不一。
二、抗癫痫药的作用方式及作用机制作用方式：
1、直接抑制病灶神经元过度放电；2、作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散。
作用机制：
1、加强脑内GABA介导的抑制作用，抑制癫痫灶突发的异常的放电；2、干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道，防止异常放电往皮层周围扩散。
三、常用抗癫痫药
苯妥英钠：phenytoin sodium又名大仑丁，本药口服吸收缓慢且不规则，不同制剂的生物利用度显着不同，用药有明显的个体差异，脂溶性高，易透过血脑屏障，脑中浓度高。可在脂肪、肌肉、肝等组织中储存，血浆蛋白结合率90%，大部分经肝药酶代谢为无活性的羟基苯妥英。常用剂量时个体差异较大，并注意药物相互作用，应进行血药浓度监测。
“作用机制”
苯妥英钠可抑制Na+、Ca2+内流，从而稳定膜电位，阻止癫痫病灶异常放电的扩散而达到治疗。
大剂量抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期，抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，间接增强GABA的作用，使Cl-内流而致超极化，抑制高频放电。
“作用与临床应用”
1、抗癫痫：强直阵挛性发作为首选药，对部分性发作有效，失神性无效，有时甚至使病情恶化，故失神性发作禁用。
2、抗外周神经痛：对三叉神经、舌咽神经及坐骨神经痛。
3、抗心律失常：强心甙过量中毒所致心律失常的首选药。
“不良反应与用药观察”
1、局部刺激：强碱性，局部刺激大，口服引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等；静脉注射可致静脉炎。
2、牙龈增生：多见于青少年和儿童，长期服用者发生率20%，干扰胶原代谢引起结缔组织增生。
3、神经系统反应：血药浓度大于20ug/ml出现眼球震颤，复视等。严重者共济失调、精神错乱。停药后可恢复正常。
4、血液及造血系统：长期服用可致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，也可引起粒细胞和血小板减少以及再生障碍性贫血。
5、过敏反应：可见药热、皮疹、粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血等，偶见肝损害。
6、其他：低血钙（诱导维生素D代谢加速），骨软化症，女性多毛，男性乳房增大，孕妇早期可致畸胎，房室传导阻滞（静脉注射过快）等。
“注意事项”
1、饭后服用以减轻刺激症状；静注时应选择较粗大的血管缓慢注射，以减少静脉炎和房室传导阻滞的发生。
2、应注意口腔卫生，经常按摩牙龈。
3、应定期检查血象，并可用甲酰四氢叶酸治疗。
4、应定期做血常规和肝功能检查，如有异常，应及早停药。
5、故孕妇和哺乳期妇女慎用。
“药物相互作用”
1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂；2、降低卡马西平的血药浓度；3、提高苯巴比妥的血药浓度。
“药物制剂与用法”
片剂：每片50mg；100mg。注射用苯妥英钠：每支100mg；250mg。（1）抗癫痫常用量，1次50～100mg，1日100～300mg；极量：1次300mg，1日500mg。宜从小剂量开始，酌情增量，但须注意避免过量。体重在30kg以下的小儿按每日5～10mg/kg给药，分2～3次服用。用于癫痫持续状态时，每次肌注100～250mg。如患者未用过苯妥英钠者，可用150～250mg，加5%葡萄糖注射液20～40ml，在6～10分钟缓慢静注。必要时经30分钟再注射100～150mg。（2）治疗三叉神经痛每次100～200mg，每日2～3次。（3）治疗心律失常每次服100～200mg，每日2～3次。或将125～250mg加灭菌注射用水适量便溶解，于5～15分钟内缓慢静注（每分钟不超过50mg）。必要时每隔5～10分钟重复静注100mg，但一日总量不超过500mg。静滴时可用相同剂量溶于5%葡萄糖注射液100ml中滴注。肌注：1日200～400mg。（4）治疗高血压每次服100mg，1日3次。
苯巴比妥phenobarbital是巴比妥类中最有效的一个抗癫痫药。电生理研究证明，苯巴比妥既能提高病灶周围正常组织的兴奋阈值、限制异常放电扩散，又能降低病灶内细胞的兴奋性，从而抑制病灶的异常放电。
“机制”
①作用于突触后膜上的GABA受体，增加氯离子的电导，导致膜超级化，降低其兴奋性；②阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质（NE，ACh和谷氨酸等）的释放。在较高浓度时也可阻断Na+和Ca2+通道。
“作用与用途”
对大发作和部分性发作有效，静脉注射用于癫痫持续状态。
“不良反应”
1、后遗效应；2、耐受性；3、依赖性；4、对呼吸系统的影响（详见镇静催眠药类）。
卡马西平：carbamazepine又名酰胺咪嗪，口服易吸收，作用迅速，血浆有效浓度为2～12μg/ml。经肝脏代谢。肾排泄，t1/2大于14小时。
“作用与临床应用”
1、抗癫痫作用对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作和混合型癫痫也有效。能减轻精神异常，对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。
2、抗外周神经痛作用对三叉神经痛，舌咽神经痛疗效较苯妥英钠好，用药后24小时即可奏效。
3、抗利尿作用可能是由于促进抗利尿激素的分泌所致。
4、抗躁狂抑郁作用临床使用证明本药对躁狂症及抑郁症均有明显治疗作用，也能减轻或消除精神分裂症患者躁狂、妄想症状。
5、抗心律失常作用能对抗由地高辛中毒所致的心律失常。能使其完全或基本恢复正常心律。这可能与其有轻度延长房室传导、降低4相自动除极电位及延长浦氏纤维的动作电位时间有关。此外，还有奎尼丁样膜稳定作用。临床试用证明，对室性或室上性早搏均有效，可使症状消除，尤其是伴有樱性心功能不全者疗效更好。临床用于：
（1）抗癫痫。
（2）治疗三叉神经痛及舌咽神经痛。
（3）治疗神经原性尿崩症。
（4）预防或治疗躁狂抑郁症。
（5）抗心律失常。
“不良反应与用药观察”
1、常见的副作用有头晕、嗜睡、乏力、恶心、呕吐、偶见粒细胞减少、可逆性血小板减少，甚至引起再生障碍性贫血和中毒性肝炎等。
2、偶见过敏反应，需立即停药，并积极进行抗过敏治疗。
3、可致甲状腺功能减退。大剂量时可引起房室传导阻滞。
“注意事项”
1、应控制剂量，治疗开始后（尤其是第一个月内）应定期检查血象。
2、心、肝、肾功能不全者及初孕妇、授乳妇女忌用，青光眼、心血管严重疾患及老年患者慎用。长期应用定期检查血象、肝功能及尿常规。
“药物相互作用”
1、卡马西平与苯巴比妥、苯妥英钠合用时，后两者都能加速前者的代谢，使其血浆药物浓度降低。
2、烟酰胺、抗抑郁药、大环内酯类抗生素、异烟阱、西味替丁等药均可使卡马西平血浓度升高。使之易出现毒性反应。
3、抗躁狂药铿盐、抗精神病药硫利达嗪与本品合用时，易致本品出现神经系统中毒症状。本品也可减弱抗凝血药华法林的抗凝作用。而与口服避孕药合用时，可发生阴道大出血及避孕失败。故合用药物时应特别注意。
“制剂与用法”
片剂：每片100mg；200mg；400mg。缓释片：每片200mg；400mg。咀嚼片：每片100mg；200mg。胶囊剂：每胶囊200mg。糖浆：20mg/ml。栓剂：125mg；250mg。（1）癫痫、三叉神经痛1日300—1200mg，分2—4次服用。开始1次100mg，1日2次，以后1日3次。个别三叉神经痛患者剂量可达每日1000-1200mg。疗程最短1周，最长2—3个月。（2）尿崩症口服，每日600-1200mg。（3）抗躁狂症每日剂量为300—600mg，分2—3次服，最大剂量每日1200mg。（4）心律失常口服，每日300—600mg，分2—3次服。
丙戊酸钠sodium valproate
又名二丙二乙酸钠、α-丙基戊酸钠，口服胃肠吸收迅速而完全，约1～4小时血药浓度达峰值，生物利用度近100%，有效血药浓度为50～100mg/ml。血药浓度约为50mg/ml时血浆蛋白结合率约94%；血药浓度约为100mg/ml时，血浆蛋白结合率约为80%～85%。
血药浓度超过120μg/ml时可出现明显不良反应。随着血药浓度增高，游离部分增加，从而增加进入脑组织的梯度（脑液内的浓度为血浆中浓度的10%～20%），t1/2为7～10小时。主要分布在细胞外液和肝、肾、肠和脑组织等。大部分由肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸结合和某些氧化过程，主要由肾排出，少量随粪便排出及呼出。能通过胎盘，能分泌入乳汁。
“作用和临床应用”
本品能增加GABA含量，增强脑内谷氨酸脱羧酶活性，抑制GABA转氨酶，从而使GABA合成增加，降解减少，增强GABA的突触后抑制作用，阻止异常放电的扩散，降低神经元的兴奋性而抑制发作。
为广谱抗癫痫药。失神性发作，优于乙琥胺，为首选药之一。强直阵挛性发作和难治性癫痫也有一定疗效。
“不良反应与用药观察”
1、常见不良反应表现为腹泻、消化不良、恶心、呕吐、胃肠道痉挛、可引起月经周期改变；
2、较少见短暂的脱发、便秘、倦睡、眩晕、疲乏、头痛、共济失调、轻微震颤、异常兴奋、不安和烦躁；
3、长期服用偶见胰腺炎及急性肝坏死；
4、可使血小板减少引起紫癜、出血和出血时间延长，应定期检查血相；
5、对肝功能有损害，引起血清碱性磷酸酶和氨基转移酶升高，服用2个月要检查肝功能；
6、偶有过敏、听力下降和可逆性听力损坏。
“注意事项”
1、用药期间避免饮酒，饮酒可加重镇静作用；
2、停药应逐渐减量以防再次出现发作；取代其他抗惊厥药物时，本品应逐渐增加用量，而被取代药应逐渐减少用量；
3、外科系手术或其他急症治疗时应考虑可能遇到的时间延长，或中枢神经抑制药作用的增强。
4、用药前和用药期间应定期作全血细胞（包括血小板）计数、肝肾功能检查。
5、对诊断的干扰，尿酮试验可出现假阳性，甲状腺功能试验可能受影响；6.可使乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶轻度升高并提示无症状性肝脏中毒。血清胆红素可能升高提示潜在的严重肝脏中毒。
7、有药源性黄疸个人史或家族史者、有肝病或明显肝功能损害者禁用。有血液病，肝病史，肾功能损害，器质性脑病时慎用。本药能通过胎盘、动物试验有致畸的报道，孕妇应权衡利弊、慎用。本品亦可分泌入乳汁，浓度为母体血药1%～10%。应慎用。本品可蓄积在发育的骨骼内，应注意。
“药物相互作用”
1、饮酒可加重镇静作用；2、全麻药或中枢神经抑制药与丙戊酸合用，前者的临床效应可更明显；3、与抗凝药如华法林或肝素等，以及溶血栓药合用，出血的危险性增加；4、与阿司匹林或双嘧达莫合用，可由于减少血小板凝聚而延长出血时间；5、与苯巴比妥类合用，后者的代谢减慢，血药浓度上升，因而增加镇静作用而导致嗜睡；6、与扑米酮合用，也可引起血药浓度升高，导致中毒，必要时需减少扑米酮的用量；7、与氯硝西泮合用防止失神发作时，曾有报道少数病例反而诱发失神状态；8、与苯妥英合用时，因与蛋白结合的竞争可使两者的血药浓度发生改变，由于苯妥英浓度变化较大，需经常测定。但是否需要调整剂量应视临床情况与血药浓度而定；9、与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而致药物代谢加速，可使二者的血药浓度和半衰期降低，故须监测血药浓度以决定是否需要调整用量；10、与对肝脏有毒性的药物合用时，有潜在肝脏中毒的危险。有肝病史者长期应用须经常检查肝功能；与氟哌啶醇、洛沙平（loxapine）、马普替林（maprotiline）、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药合用，可以增加中枢神经系统的抑制，降低惊厥阈和丙戊酸的效应，须及时调整用量以控制发作。
“制剂与用法”
丙戊酸钠片：100mg，200mg。成人常用量口服。每日按体重15mg/kg或每日600—1200mg，分次服。开始时按体重5—10mg/kg，一周后递增，至发作得以控制为止。当每日用量超过250mg时，每日应分次服用，以减少胃肠道刺激。最大量一般为每日按体重不超过30mg/kg。小儿常用量口服按体重计与成人相同。也有报道开始时按体重15mg/kg，按需要每隔一周增加5—10mg/kg至有效或不能耐受为止。
丙戊酸钠肠溶片（相当于丙戊酸）：250mg，500mg。口服一次0.2～0.4g，一日2～3次。儿童每日30～60mg，分次给药。宜从小剂量开始。
乙琥胺ethosuximide吸收快而完全。分布到除脂肪外的各组织。蛋白结合不显着，可通过血脑屏障进入脑脊液。成人一次口服750mg，2～4小时血药浓度可达15μg/ml，3～7小时作用达高峰，持续约为24小时，血药治疗浓度为40～100μg/ml。在肝内代谢，代谢产物无抗癫痫作用。成年人半衰期为50～60小时，小儿为30～36小时。由肾脏排泄，约10～20%为原药，其余均为代谢产物。
“作用和临床应用”
本品能提高惊厥阈值，抑制大脑运动皮质神经传递而减少发作，还可涉及脑组织葡萄糖的转运和减少三羧酸循环中一些中间物质。常用于治疗癫痫小发作（多与苯巴比妥或苯妥英钠合用）。
“不良反应与用药观察”
可引起恶心，呕吐，食欲不振，腹胀，腹泻，眩晕，头痛，嗜睡，幻觉，呃逆；个别病例白细胞减少，再生障碍性贫血；可引起肝肾损害，个别出现荨麻疹，红斑狼疮样过敏反应。
“注意事项”
用药前应询问病人过敏史，用药期间应定期检查血象和肝肾功能。
“制剂与用法”
胶囊剂：每胶囊0.25g，糖浆：5%。剂量：3～6岁每日为250mg。6岁以上的儿童及成人，每日为500mg，1次口服。以后可酌情渐增剂量。一般是每4～7日增加250mg，直至满意控制症状而不良反应最小为止。如6岁以上儿童日剂量超过0.75～1g时，成人日剂量达2g时，则需分次服药。
地西泮：Diazepam可与其它抗癫痫药合用，治疗癫痫大发作或小发作，控制癫痫持续状态时应静脉注射。
四、抗癫痫药的临床应用一般原则
1、根据癫痫发作的不同类型选择抗癫痫药物。一般规律是：①大发作首选苯妥英钠，次选丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮。②小发作首选乙琥胺，次选丙戊酸钠或BZ类氯硝西泮。③单纯局限性发作首选卡马西平，次选苯妥英钠。④精神运动性发作可选用苯妥英钠、卡马西平或扑米酮。⑤癫痫持续状态是危重急症，首选地西泮5～10mg缓慢静脉注射，次选苯巴比妥肌内注射或苯妥英钠缓慢静脉注射。⑥肌阵挛性发作首选丙戊酸钠，次选氯硝西泮。⑦婴儿痉挛症可用氯硝西泮。⑧混合性发作宜联合用药或选用抗癫痫谱较广的药。
2、药物剂量从低剂量开始，逐渐增加药量，有条件可作血浓度监测防止药物过量。
3、单药治疗开始，治疗效果不好时，再考虑二线抗癫痫药物或合并用药。
4、大发作或单纯部分发作在完全控制2-5年后，失神发作在完全控制半年以上才考虑缓慢减量，逐渐停药，如有复发则要重复给药。
第二节 抗惊厥药
惊厥是各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。常见于小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。
常用抗惊厥药有巴比妥类、水合氯醛和地西泮等，已于镇静催眠药章中讨论。本节只介绍硫酸镁。
硫酸镁：magnesium sulfate
“药理作用和临床应用”
神经化学传递和骨骼肌收缩均需Ca2+参与。Mg2+与Ca2+由于化学性质相似，可以特异地竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛。与此同时，也作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。对于各种原因所致的惊厥，尤其是子痫，有良好的抗惊厥作用。过量时，引起呼吸抑制、血压骤降以至死亡。静脉缓慢注射氯化钙，可立即消除Mg2+的作用。口服不易吸收，仅有致泻作用（见作用于消化系统药）。
“用法与用量”
1、25～2.5g/次，肌内注射或静脉滴注。静脉滴注时以5%葡萄糖注射液将硫酸镁稀释成1%浓度进行滴注，直至惊厥停止。使用时宜备有氯化钙或葡萄糖酸钙注射液，以备万一过量时作静脉注射对抗之。
“师生互动”
突遇一摔到在地，意识丧失，口吐白沫，牙关紧闭，四肢抽搐，出现全身肌肉强直性痉挛的患者（疑似癫痫大发作），该如何处理？治疗时应选用什么药物？
“本章小结”
癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩布而引起的大脑功能失调综合征。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现为不同的运动、感觉、意识、行为和植物神经功能紊乱的症状。根据症状可分为全身性发作（小发作、大发作和肌阵挛性发作）和部分性发作（单纯部分性发作、复杂部分性发作）。
根据癫痫发作的不同类型选择抗癫痫药物。一般规律是：大发作首选苯妥英钠，次选丙戊酸钠。小发作首选乙琥胺，次选丙戊酸钠。单纯局限性发作首选卡马西平，次选苯妥英钠。精神运动性发作可选用苯妥英钠或卡马西平。癫痫持续状态是危重急症，首选地西泮。肌阵挛性发作首选丙戊酸钠。婴儿痉挛症可用氯硝西泮。混合性发作宜联合用药或选用抗癫痫谱较广的药。
秦宏
